大笑能治眼病？听着离谱，但他们证明了 | 专访研究者

　　只要笑了，不管真假，大脑会做出积极反应。

　　撰文 | 燕小六

　　眼科医生梁凌毅从学生们大笑过后的眼睛里，看到一个新课题。她们讨论发现，大笑一场似乎能改善眼睛的锁水功能，有助于缓解干涩等症状。

　　梁凌毅所在的中山大学中山眼科中心（以下简称中山眼科中心）团队顺着这个思路，在轻中度干眼症患者中展开研究，证实了每天在家龇牙咧嘴地大笑4次、持续8周，疗效不亚于使用人工泪液（0.1%玻璃酸钠）。

　　当地时间9月11日，《英国医学杂志》（BMJ，IF=93.6）刊发上述研究。文章受到多名业内学者的留言、点赞：“我是笑着看完的”。有专家指出，这为广大长期依赖眼药水的轻中度干眼患者打开了治疗新思路。

　　研究第一作者、中山大学中山眼科中心团队李晶医生为“大笑练习”拍摄的居家训练视频。图源/受访者提供

　　一次意外发现，促成了一个研究

　　“创新是积累后思维火花的乍现，也是机缘巧合下偶然中的必然。”这句话出自《创新的起源：一部科学技术进步史》。

　　用这句话来形容中山眼科中心前述研究始末，恰如其分。

　　那一天，规培中的眼科医生李晶和师妹搭伴儿，轮流给对方做眼科检查，练习使用一款仪器。它能客观反映眼睛表面的情况。

　　李晶自诩“是一个好笑的人”。她随口说了两句话，逗得师妹哈哈大笑、前仰后翻。等到两人都平静一些，李晶通过仪器镜头，意外地看到对方眼睛表面发生了变化。

　　“眼部脂质层从灰白色变得如彩虹般五彩。”她告诉“医学界”。

　　伴随着每次眨眼，眼睑内腺体会产生眼泪并在眼球表面刷出一层薄薄的液体，即泪膜。它只有A4纸的1/10那么厚，却能分出3层，从外到内分别是脂质层、水液层和黏蛋白层。

　　脂质层主要起到防护作用。一方面，健康的脂质层能缓冲、降低眨眼时的机械刺激。另一方面，它像一层油花、盖住水液层，防止水分快速蒸发。

　　若脂质层正常，泪膜能折射出绚烂的五颜六色，双眼湿润、舒适。但如果脂质层减少，就会呈现灰白色，这可能导致泪膜功能异常，诱发干眼症。

　　“这是不是说明，大笑对脂质层有好处，这是不是很有趣？”李晶把这个现象告诉导师梁凌毅教授。

　　梁凌毅是中山眼科中心副主任、防盲治盲办公室主任，角膜病科教授。《南方都市报》称她“是一位爱笑的医生，学术成绩非常多”。

　　听完李晶的描述，梁凌毅的科研“雷达”动了。她直觉，这值得做成课题。

　　20世纪70年代至今，陆续有学者证明笑的“治愈力”，称笑能缓解抑郁、焦虑、压力和慢性疼痛，增强免疫力。由此，大笑训练、小丑医生、喜剧电影等旨在激发笑声、愉快感的干预措施层出不穷。

　　梁凌毅等人检索海内外文献，发现2015年时，亚洲干眼学会首任主席Kazuo Tsubota教授论证过幸福感和干眼症状之间此消彼长的关系，但没人研究过大笑在干眼症中的辅助治疗作用。

　　这存在两种可能。第一，前述发现只是偶然。第二，“这个结论听起来是个常识性的问题，大家可能也没意识到要去验证它。”李晶告诉“医学界”。

　　梁凌毅非常支持并领衔团队、去验证天马行空的想法。为保险起见，她先在小规模志愿者中进行多次预试验，证实了大笑和改善干眼症状有关。于是，一场更大样本量的随机对照研究开始了。

　　研究随访现场。图源/受访者提供

　　大笑能改善干眼症！

　　2020年，梁凌毅团队、中山眼科中心刘奕志教授团队和厦门大学眼科研究所刘祖国教授团队等携手，完成“大笑研究”的受试者招募。

　　近300名轻中度干眼患者被随机分成两组：一组是人工泪液（0.1%玻璃酸钠）用药组（n=150），另一个是“大笑练习”组（n=149）。患有眼部疾病、眼部存在感染或过敏者，以及最近用过隐形眼镜或做过任何干眼治疗的人，被排除在外。

　　针对“大笑练习”组，研究团队设计出一套居家可做的“笑的练习”。按要求，入组者要一边念台词，一边尽量保持夸张的表情，上扬嘴角、露出牙齿、眯起眼睛。

　　台词就5句话：“hihihi（拼音拼读），哈哈哈，茄子茄子茄子，七喜七喜七喜，哈哈哈哈哈哈。”重复30遍为1次练习，一天练4次。用药组则是每天滴4次人工泪液。

　　为确保两组人都能按时、按量完成干预，梁凌毅团队开发出一款小程序。它具有多重功能，包括提醒大家“到点打卡”，完成用药或训练；内置面部识别功能，可以结合面部68个位点的特征，判断受试者笑得够不够大，有没有龇牙咧嘴。

　　李晶专门拍了一组教学视频，上传到小程序，便于“大笑练习”组跟着做。“小程序不会、也无需识别真笑或假笑。此前国外学者发现，只要笑了，不管是发自肺腑还是虚伪做作，大脑会做出同样的反应。这很神奇。”李晶告诉“医学界”。

　　李晶为“大笑练习”拍摄的居家训练视频。图源/受访者提供

　　观察到第8周时，“大笑练习”组的眼表疾病指数评分降幅，较人工泪液组多1.45分，达到统计学非劣效性。这个指数能评估干眼症状的严重程度。也就是说，大笑的治疗效果不亚于眼药水。

　　在研究次要结局和探索性分析中，梁凌毅等人发现，“笑的训练”能明显改善泪膜稳定性和睑板腺功能。前者能让眼睛得到足够润滑，后者有助于防止泪液过快蒸发。

　　到第12周，研究发现大笑组的结果更好了，眼表疾病指数评分持续且显著下降，与用药组的差异均值增至-4.08分。

　　让梁凌毅等人更惊喜的是，一些患者在本试验结束后，主动申请、想试试笑的训练。其中有一些在最初入组时，曾以内向、不善交际、没办法对着手机爆笑而拒绝过大笑治疗。

　　“研究具有重大的启示作用。干眼是一种生活方式相关的疾病，在现代社会里，我们需要更多笑声来应对干眼。”BMJ发表研究后，Kazuo Tsubota教授评价说。

　　中山大学中山眼科中心为BMJ研究召开发布会。图源/受访者

　　干眼症发病率高，应尽早干预

　　研究发布后，多家媒体跟进报道，称这是中山眼科中心在BMJ的首篇以最后通讯作者、第一作者单位发表的原创临床研究，也是我国眼科领域极少数在国际四大顶级医学期刊发表的临床论著。

　　梁凌毅坦言，选择BMJ是刻意为之。她曾在BMJ发过不少眼科案例报告，熟悉其定位和标准。她觉得，这是一本“很可爱”的杂志，调性和“大笑研究”格外般配。

　　过去几十年，BMJ坚持出“圣诞特刊”，话题涉及内外科医生颜值大赏、专科医师车速和罚单PK……只要言之有物、和医学相关、数据真实可靠，都可能登上内页。

　　“BMJ内容综合、涉猎广泛。我们很希望自己的研究能被更多非医学专业的人看到，影响他们对干眼症的认知。”梁凌毅告诉“医学界”，这一初心源自对干眼症发病现状的思考。

　　中山眼科中心是我国规模最大的公立眼科医院，也是中国唯一的世界卫生组织眼健康与视觉合作中心、中国唯一的国际医学学术组织总部所在地（亚太眼科学会、亚非眼科学会亚洲办公室）。该院接诊过大量干眼症患者。

　　干眼症已经成为除近视外最常见的眼科疾病之一。随着人口老龄化、空气污染等综合原因，其患病率不断上升。不良生活习惯、吸烟或屈光手术等都会加重症状。

　　根据2013年版《干眼临床诊疗专家共识》，我国每5人中可能就有1人深受干眼之苦。2022年发布的《中国干眼专家共识：生活方式相关性干眼》则指出，新冠疫情后，学生群体居家看屏幕时长增加，干眼发生率升高。

　　已经走上临床一线的李晶听过很多患者诉苦。他们感到眼睛有异物，双眼干涩、灼热，眼皮都掀不开，有时会短暂的视物模糊。最糟糕时，有些人的眼窝、一侧面部疼痛难忍。勉强睁开眼睛、接触到迎面而来的微风，就像是砂纸在狠狠摩擦。

　　李晶解释，干眼症若得到早期干预，比如增加休息，调整看屏幕时间等，不少人的症状能够消除。若听之任之，或不采取有效干预手段，有些人的症状会不断加重。

　　“我们的‘大笑研究’具有非常鲜明的特色，成果能快速、直接地转化应用，是一种有效、安全、低成本且环境友好的非药物干预手段。它适合每个人。”梁凌毅表示。

　　梁凌毅教授（戴红色眼镜者）教学查房。图源/受访者

　　治疗药物依然不够

　　梁凌毅介绍，目前干眼症的临床治疗方式有十多种，包括物理疗法、药物治疗、手术等。

　　在药物治疗方面，主要代表是不同成分的眼药水，核心思路就是缺什么补什么。比如，常见的玻璃酸钠滴眼液等能改善泪膜的水液层，以及有一些促进黏蛋白分泌的人工泪液。

　　干眼发展到一定程度，单纯的人工泪液将无法缓解症状。医生会根据发病机制，加用糖皮质激素等药物。这类方法的副作用大，不能长时间使用。

　　针对常规治疗都不管用的重度患者，可以考虑泪道栓塞或泪小点封闭等手术治疗。前者是在泪道植入一个栓子，阻止泪液从鼻腔流出，延长泪液在眼表停留的时间。

　　看似解决手段丰富，但治疗痛点仍然存在。原因之一是干眼症发病诱因繁杂，没有一种药物能解决所有问题。

　　原因之二源于患者体征和症状不匹配，有时让医生们难以入手。“有些人自述症状很重，但查不出明显的组织异常。不排除这是因为检查检验设备不够先进。”梁凌毅说，更深层的问题在于个人的心理感受。

　　有研究证明，干眼症与焦虑密切相关，患者普遍表现出较高程度的抑郁和焦虑情绪。有些人因此夜不能寐，睡眠不足又会反过来加剧症状。

　　此外，一部分治疗效果较差的患者被发现拥有更高的神经敏感度。哪怕是微弱的光线，也能引起强烈的眼部反应。这些患者面临的不仅仅是干眼症的问题，还涉及到神经系统症状。

　　在患者巨大且急迫的需求呼声下，近两年，干眼症新药研发领域频传好消息，涉及十多种不同的机制方向。有更多新药进入概念性验证阶段。

　　2023年春，一款全氟己基辛烷滴眼液在美国获批，适用于治疗伴有睑板腺功能障碍的干眼症。今年1月，TRPM8激动剂AR-15512宣布两项关键性Ⅲ期临床积极结果，可致泪液自然分泌，使眼睛表面产生冷却感。新一代LFA-1抑制剂研发也在不断推进中。

　　梁凌毅等人也有了下一步研究方向。“会继续围绕干眼症和大笑做深入挖掘。具体细节暂时保密。”

　　参考文献：

　　1.Jing Li, et al. Effect of laughter exercise versus 0.1% sodium hyaluronic acid on ocular surface discomfort in dry eye disease: non-inferiority randomised controlled trial. BMJ. dx.doi.org/10.1136/bmj-2024-080474

　　2.眼科“侦探”揪出疾病元凶. 南方都市报

　　3.Motoko Kawashima, et al. Associations between Subjective Happiness and Dry Eye Disease: A New Perspective from the Osaka Study. PLoS One. doi: 10.1371/journal.pone.0123299