又一个世界首例：中国医生成功“治愈”糖尿病！

　　多年来，学界在糖尿病的临床治愈上屡屡取得突破。

　　撰文 | 凌骏

　　两次肝移植史、11年1型糖尿病史，2017年行胰腺移植后又因血栓不得不摘除移植物，若不是在天津市第一中心医院尝试了最前沿的干细胞再生疗法，这位25岁的女患者生存情况不容乐观。

　　9月25日，天津市第一中心医院沈中阳、王树森研究组，北京大学/昌平实验室邓宏魁团队在顶刊《细胞》发表重磅文章，全球首次通过创新性的干细胞胰岛移植，临床功能性治愈了1型糖尿病，患者在1年随访期内不再需要外源胰岛素治疗。

　　1型糖尿病通常好发于儿童和青少年，如果不能有效控制，患者会产生严重的并发症，甚至危及生命。几十年来，胰岛移植治疗糖尿病虽已取得较好的临床疗效，但碍于人胰腺供体短缺，严重限制了其广泛应用。

　　而以人体自身细胞为来源的再生胰岛移植，则有望彻底解决这一难题。

　　专家与患者合影

　　摆脱胰岛素，实现功能性治愈！

　　相关统计数据显示，我国1型糖尿病患者达百万，他们无法被治愈，只能依赖终身注射胰岛素、服用降糖药物等来控制血糖，维持生命。但血糖的精准调控仍是难题，糖尿病并发症风险长期存在，包括难以预防的微血管、大血管和神经病变。

　　对于本次入组试验的患者而言，情况要严重得多。

　　据研究人员介绍，这位25岁的女性患者有隐源性肝硬化史，在2014年和2016年进行了两次肝移植。同时，她在2012年就被诊断出1型糖尿病，因长期血糖控制不佳，2017年肝移植一年后，医生又为她做了全胰腺移植。

　　胰腺移植和胰岛移植是治疗1型糖尿病的手段之一，但并非完美的解决方案。由于存在需长期服用免疫抑制剂、供体稀缺等一系列痛点，这种治疗策略仅限于最严重的病例。

　　事实上，这位患者在完成全胰腺移植1年后，就因为严重血栓并发症，医生不得不又摘除了她的胰腺移植物。去往天津市第一中心医院前，她体内用于反映胰岛细胞功能的血浆C肽水平已低于检测下限，糖化血红蛋白则高于正常标准。

　　虽然已经多次接受了强化降糖治疗，但患者血糖控制始终无法达标，血糖波动大，还表现出了严重的低血糖危害。过去1年间，她发生了3次严重的低血糖事件。

　　起初，这位患者只能再做胰岛移植，但医生评估后发现，她相关的抗原检测呈阳性，意味着异体移植将面临严重的排异风险，失败率高。经过内分泌科、移植中心的多学科讨论，并征得患者知情同意后，医生决定对她开展全新的自体干细胞胰岛移植。

　　这次移植方式的原理，是基于多能干细胞（PSC）具有无限增殖的特性，能分化成生物体所有的功能细胞类型。而本次技术的开发者邓宏魁教授，刚在今年8月斩获了有“中国诺奖”之称的未来科学大奖，贡献是“开创‘化学诱导多能干细胞’（CiPSC），改变细胞命运和状态方面的杰出成就。”

　　2023年6月25日，在超声的引导下，研究团队将由CiPSC分化而来的胰岛注入患者体内。同时，为了避免自身免疫病发作从而攻击新的胰岛，医生还提前进行了预防排斥的诱导治疗。

　　在完成移植后的两周内，患者每日需要注射的胰岛素用量开始下降。术后第18天起，下降趋势逐渐趋于稳定，直到第75天时，患者彻底摆脱了胰岛素，疗效已稳定1年以上。与此同时，她的空腹血糖也在持续降低，长期维持在正常值。

　　移植后，患者胰岛素用量持续下降，直至无需再使用（上图）；空腹血糖水平长期稳定在正常值（下图）

　　在“葡萄糖耐量”试验中，医生分别观察了她在注射葡萄糖前后的情况。术前，患者在注射葡萄糖后3小时内，血糖迅速飙升，这表明她的胰岛β细胞功能已被完全破坏。而在移植后，即便注射了葡萄糖，患者的血糖也始终维持稳定。

　　值得一提的是，本次治疗还使用了“腹直肌前鞘下移植”的全新胰岛移植策略，相比传统的通过肝门静脉注射移植，这种方案创伤小、操作简便，移植后的胰岛细胞更易长期存活和功能维持。

　　“结果表明，开展CiPSC-胰岛移植治疗1型糖尿病的进一步临床研究，是有保障的！”研究人员表示。据了解，目前共有3位患者参与了这项试验，另两位也已完成了治疗，数据仍在整理分析之中。

　　干细胞，糖尿病治疗的新希望？

　　此次的研究成果并非一蹴而就。虽然采取的治疗方案是全球首创，但通过相似的原理，多年来学界已经在糖尿病治愈的探索上取得了不小的突破。

　　多能干细胞，包括诱导性多能干细胞（iPSC）和胚胎干细胞（nESC） ，是在早期发育阶段提供可繁殖人类细胞的来源，具有在成人体内形成任何细胞类型的潜力。早在2006年，日本京都大学的山中伸弥教授就发现可以让成体细胞“返老还童”，诱导其回到类似胚胎发育早期的状态，创造了iPSC，并因此荣获了2012年“诺贝尔生理学或医学奖”。

　　邓宏魁教授也已在这一领域深耕了20余年。2013年，他先是在《科学》发文，证明仅通过化学方法，就能诱导小鼠的体细胞重编程为多能干细胞。邓宏魁教授记得，当时研究一经发表，全球再生医学领域都为之震动——没想到用这么简单的方式，就可以实现重编程。

　　2022年，在经历了无数次失败后，邓宏魁教授团队终于在人身上成功复制，研究发表在《自然》。相比传统的诱导方式，这种新技术无需对基因组进行操作，不仅更为便捷，也规避了安全性隐患。

　　除了用于1型糖尿病的治疗，分化而成的全新胰岛，还可以应用于伴有胰岛功能衰竭的2型糖尿病患者。

　　邓宏魁教授获得2024未来科学大奖“生命科学奖”

　　中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的程新教授团队，同样是这一领域的领军者，他们研发的新型“内胚层干细胞（EnSC）”，成功实现了体外再造胰岛组织。今年4月，团队和上海长征医院的学者们联合在《细胞发现》上公布了研究结果，全球首次利用iPSC来源的自体再生胰岛移植，治愈了一位严重2型糖尿病患者。

　　国际上，这一领域同样发展迅速。美国老牌生物科技巨头Vertex就在今年6月宣布，旗下干细胞疗法VX-880取得重要进展，10名1型糖尿病患者中，有7名不再需要使用胰岛素，2名用药量减少70%，所有患者的血糖情况均得到控制。

　　和前述国内的治疗策略不同，VX-880使用的是异体干细胞，也就是“别人的”，其好处是能够提前制备，有望实现“通用性”。但相比自体干细胞移植，异体移植也可能也存在更强的免疫排斥风险。

　　值得一提的是，去年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个治疗1型糖尿病的细胞疗法Lantidra，虽然不属于干细胞治疗，但该疗法利用已故捐献者的胰岛细胞，临床试验中有33%的患者超过5年都无需再使用胰岛素。

　　另一方面，利用间充质干细胞（MSC）来修复胰岛，也为治疗早发性1型糖尿病提供了契机，多项研究正在进行之中。

　　不过，由于存在免疫排斥反应、致癌风险等，现阶段，这些前沿研究只允许在小部分严重的患者中开展。比如，为了避免排斥反应，美国Vertex公司采取了将移植胰岛“封装”、基因编辑等策略，但对于能否起效、额外操作是否会增加安全性风险等问题，仍需长期验证。

　　至于天津市第一中心医院此次开展的“自体移植”，由于患者的1型糖尿病是自身免疫性疾病，免疫系统仍可能攻击新的“自体胰岛”，本来可能仍要采取免疫抑制方案。

　　“但由于这位患者此前接受过肝移植，已经在用免疫抑制剂了。因此，对单独干细胞胰岛移植后的免疫情况，我们的了解还很有限。”研究人员指出。

　　“还有很长的路要走。”上海长征医院器官移植科学术带头人丁国善教授此前也在接受采访时表示，现有研究成果还是初步的，需要积累更多病例，开展更深入的临床试验，进一步分析，才能够真正让广大长期依赖胰岛素注射的糖尿病患者，拥有新的治愈疗法。

　　参考文献：

　　1. In vitro beta-cell killing models using immune cells and human pluripotent stem cell-derived islets: Challenges and opportunities

　　https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2022.1076683/full

　　2.Current status of stem cell therapy for type 1 diabetes: a critique and a prospective consideration

　　https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-024-03636-0

　　3.首例化学重编程制备胰岛移植实现功能性治愈

　　https://baijiahao.baidu.com/s?id=1811231869613294624&wfr=spider&for=pc

　　4.90%患者减少胰岛素使用！干细胞或为治愈糖尿病的未来疗法

　　https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_27923999