仿制药和原研药差别多大？应该怎么选？

@庄时利和：

很多人问的仿制药和原研药的问题，这一条会比较长一些。

这个问题十分复杂，我尽可能给大家准确客观的建议，因为我自己和家人也会用到这些知识。

1.在说复杂的药物之前，我用食物给大家举两个例子。

我老婆今年经常做面包，之前用的那个面粉不太行，但自从用了日清山茶花面粉之后，大部分时候做的吐司都很好吃，不过也偶有翻车的时候，有时候是没发起来，有时候是发过了，这跟发面的程度、温度和酵母等都有关系。我自己经常做饭，但是极少做烘焙，因为在我看来烘焙过于玄学，需要考虑的因素太多了，容易导致出品不够稳定。

而现代制药比烘焙复杂一百倍不止，生产环节需要考虑的细节太多了。

再举个例子。广州最好吃的白切鸡，我认为是玉堂春暖的葵花鸡，唯一缺点就是贵。

食材搭配其实都是公开的，没啥秘密，但是关键是厨艺。就像一个大厨把菜谱都给你讲得明明白白，你也做不出那个味道；甚至大厨帮你打荷，食材都跟你备得一模一样，你仍然做不出那个味道。

但不是完全模仿不来，广州也有几家白切鸡非常接近、甚至有认为超越玉堂春暖的餐厅，比如XXXX（以你的意见为准），只要用心专研，用好食材，做出媲美顶级餐厅的也不是不可能。

但是你要说广州个个饭馆做的白切鸡都是玉堂春暖水平，那也不现实。你要是只吃葵花鸡，那说明你家确实有经济实力；但广州大部分饭馆的白切鸡也都基本过得去。

原研药和高品质仿制药的差别，大致类似于此。

2. 所以原研药贵有贵的理由，仿制药也有很广阔的市场和需求，不能一杆子打死。但是跟吐司或者白切鸡不一样，你吃饭遇到难吃的顶多骂两句，药物品质不过关可是要出人命的，所以药品审核和监管还是要非常严格的。有些医生和患者有很强的原研药情结，这完全可以理解。

处方药以医生建议为准，如果是非处方药的话，条件允许的情况下优先选择原研药；如果买不到原研药或者原研药的价格太贵了，建议选择大的中外合资品牌的知名药品，或者通过仿制药一致性评价的药品。参考那个蓝标，在药盒的正面可以看到。

以对乙酰氨基酚为例，中国有几百家企业生产的将近一千种对乙酰氨基酚，只有二十几种通过了一致性评价。我个人的观点是，一致性评价应该是底线，时至今日，如果一种常见的非处方药还没有通过一致性评价，你完全可以考虑选择其他的。

比如我家药箱里两种成人用的对乙酰氨基酚，一种是GSK的Panadol（必理痛），另外一种是强生的泰诺林（对乙酰氨基酚缓释片）。我自己有偏头痛，所以包里常常会备上一盒必理痛。

3. 说回药品一致性评价，以下内容可能会稍微专业些。

这个评价指标有很多，包括生物等效性、杂质分析和稳定性等，其中最重要的就是生物等效性（Bioequivalence, BE）研究。生物等效性其实就是几个最重要的药代动力学指标：血药峰浓度（Cmax）、达峰浓度时间（Tmax）、曲线下面积（AUC）消除半衰期（T1/2）和吸收滞后时间（tlag）等。

简单来说，需要检测药品进入人体之后峰值浓度有多少、到达这个峰值浓度的时间、在人体内的总体吸收量以及代谢时间等。通常来会选择原研药作为参考药物，截至今年6月中国药监局已经发布了81批参比制剂目录，例如：

-（降压药）琥珀酸美托洛尔片参比制剂：倍他乐克（阿斯利康）

-（降血脂药）瑞舒伐他汀钙片参比制剂：可定（阿斯利康）

-（降压药）苯磺酸氨氯地平片参比制剂：络活喜（辉瑞）

-（解热镇痛药）对乙酰氨基酚片参比制剂：Panadol（GSK）

-（抗生素）阿奇霉素片参比制剂：希舒美（辉瑞）

-（抗病毒药）磷酸奥司他韦片参比制剂：达菲（罗氏）

-（抗组胺药）氯雷他定片参比制剂：开瑞坦（拜耳）

生物等效性试验的标准是，仿制药的生物利用度（主要是Cmax和AUC）在参比制剂的80%~125%之间即可认为等效。

仿制药的一致性评价，极大的提高了药品的安全性和有效性，也显著降低了药品的价格。

4. 但是有一个问题来了，生物等效性，是否等于临床等效性？

在这里，说一个美国的研究。

虽然很多原研药是美国研发的，但其实美国本身也是仿制药使用大国，最主要的原因就是价格。原研药对于许多中国人来说挺贵的，对于许多美国人来说其实也挺贵的，所以美国的处方药中有89%都是仿制药。

在2022年，美国佛罗里达大学药学院就做了一个研究，这项研究用的也是许多中国心血管病患者熟知的一个药：琥珀酸美托洛尔片缓释片，商品名叫倍他乐克。

做这个研究的原因是，有报道称在原研药和仿制药之间切换时效果不一致（来自于保险理赔数据），所以FDA资助了一些研究，评估原研药和仿制药的效果差异，佛州大学的这个就是其中一项。

这项研究选用了三种美托洛尔缓释片（下面简称美托洛尔），一种是阿斯利康产的原研药（品牌药），另外两种仿制药分别是FDA批准的印度 Dr. Reddy's Laboratories公司产的（简称仿制药1）和新泽西州 Actavis Pharma公司产的（简称仿制药2），招募了68名患有原发性高血压的成年患者，平均年龄53岁。

感兴趣的朋友可以去看下原文，这里直说结果。研究结果表明：

-FDA批准的两种仿制药和原研药相比，患者临床指标（血压、心率）和药代动力学指标（AUC、Cmax）相似，但是观察到Tmax存在差异。

-重复服药后，根据心率变异性（HRV）的低频/高频比评估，原研药更能在整个给药间隔保持自主神经平衡。仿制药1在给药间隔末期的血药浓度较低（每日清晨时段，一些心血管疾病的高危时段），可能会增加心脏缺血等事件的风险。

所以如果只看生物等效性指标的话，这两种仿制药都是完全合格的，并且它们在临床等效性方面对于血压、心率的控制和原研药类似；但是仿制药在体内的达峰和衰减速度和原研药存在一定差异，而这种细微的差异可能会提高一些心血管事件的风险。

从这个研究可以看出，生物等效性并不能完全等于临床等效性，一些FDA批准的仿制药在许多指标上已经接近原研药，并且价格便宜得多，但是在药代动力学的细节上可能仍然稍有差异。

但现实世界中的困难之处在于，临床等效性研究所需要花费的成本和时间都远高于生物等效性研究，仅上面这一项研究，招募花了3年时间，研究经费170万美元。现在还有一些真实世界研究，对比原研药和仿制药的差异，这些研究的结果也十分重要，但是真实世界研究和随机对照临床试验仍有不同，如何排除真实世界研究中的混杂因素也是一个难点。

5. 所以成分相同≠生物等效性，生物等效性≠临床等效性。反复强调一点，对于大多数仿制药而言，通过一致性评价应当是最低要求。

原研药贵有贵的理由，高昂的研发成本、更稳定的生产工艺，更全面的临床证据支持；而仿制药也有很广阔的市场和需求，对于大多数普通民众而言，仿制药显著降低了用药门槛，可能仅需1/10的价格就能获得接近的效果。

当然，有一些种类的原研药和仿制药米在面对特定疾病是可能都是无效的，比如没有明确诊断的错误用药（比如用抗流感病毒药物治疗新冠），或者像早上那条微博提到的，无论是原研的（希舒美）还是国产的阿奇霉素，在治疗目前的支原体肺炎是可能效果都不好，因为抗生素耐药性问题。

所以相比于药物，诊断才是第一要务，没有明确诊断，再好的药物都是白搭。有些人总是想方设法拿到最好的、最贵的进口药，但实际上这个药可能根本就不适合患者。

最后，每个人的需求总是不同的，有些人可以不惜一切代价要给自己家人最好的药物，他们总有办法拿到这些药物；而有些人连长期用便宜的药都承担不起（甚至有些药都称不上仿制药），比如《我不是药神》里面的那些慢性病患者。

每个人最终都是站在自己和家人的立场做出决策，没有对错。我个人的建议是，经济条件允许的话推荐选原研，经济条件一般的，仿制药尽量选择有蓝标的。