最新发现：贺建奎基因编辑可能导致实验婴儿寿命缩短

来源：DeepTech深科技

导读：

6月3日，《自然-医学》（Nature Medicine）发表最新研究，通过分析超40万人样本发现，携带两个CCR5基因突变拷贝的个体死亡率会增加21%。也就是说，贺建奎早先的基因编辑女婴，有极大概率会面临更高的健康风险，其死亡率会增加，预期寿命也会相应缩短。

贺建奎的基因编辑婴儿研究已经倒掉，但这剧情还没完。

北京时间6月3日，《自然-医学》（Nature Medicine）发表的一项研究通过超过40万人的样本分析发现，携带两个CCR5基因突变拷贝的个体死亡率会增加21%。

要知道，当时贺建奎基因编辑婴儿的前提是为了对抗HIV，但他对CCR5基因进行编辑的后果没有考虑周全。也就是说，依据最新论文的结论，即使贺建奎完全实现其实验预期，那么极大概率会导致婴儿面对更高的健康风险。

大样本得出的结论

图 | 贺建奎（来源：AP）

2018年，贺建奎宣布使用CRISPR技术得到了一对CCR5基因改造的活产胎儿，他引入这些突变是为了模仿自然发生的CCR5-Δ32突变，他希望得到的结果是，每个胎儿携带两个CCR5基因突变拷贝，并且每个拷贝缺失32个碱基对。

术语CCR5-Δ32突变的意思是，基因拷贝发生了32个碱基对的缺失。CCR5基因编码一种人体细胞表面称作CCR5的蛋白质，这种蛋白质是HIV的入侵位点，相当于HIV进入人体免疫细胞的“门把手”。而部分人群的CCR5基因发生了CCR5-Δ32突变，突变后的蛋白CCR5就失去了细胞表面的部分，“门把手”掉了，HIV也就难以侵入细胞。

人的基因一份来自父亲，一份来自母亲，所以人的基因都是成对出现的。如果某人的两个CCR5基因都发生了CCR5-Δ32突变（纯合子），那么他就拥有了一部分对抗HIV的能力。只有一个CCR5基因突变（杂合子）是无法对抗HIV的。

然而贺建奎并未注意到，既往研究发现这一突变的携带者可能存在感染致命流感的风险。

比如一项2015年发表在《普通病毒学》(Journal of General Virology)的研究。西班牙学者分析了2009年大流感时期的171个呼吸道样本，结果显示，CCR5突变型（包括纯合子和杂合子）患者死亡率是17.4％，远高于 CCR5 野生型（正常）患者死亡率的4.7%，也就是说，CCR5突变型人群有可能更容易感染致命流感。只是该研究的缺陷在于样本量太少，说服力不够强。

这次发表在《自然-医学》的研究给出了一个更有说服力的流行病学结论。研究作者是来自加州大学伯克利分校整合生物学系（Integrative Biology）的魏馨竹博士和Rasmus Nielsen教授，他们分析了英国生物样本库（UK Biobank）中超过40万人的基因型和死亡登记信息。

巨大的样本量是本次研究的优势，说服力也更强。英国生物样本库是一个大型的前瞻性人口群体，该库通过问卷和护士问询收集了50万人的遗传、身体和健康数据。

魏馨竹认为，英国生物样本库是遗传学家钟爱的数据库，也是进行这项研究的最佳选择。这不仅因其数据全面，也因为CCR5突变主要在欧洲人群中常见，这个遗传背景对这项研究来说很有帮助。

CCR5突变型人群在英国人口的比例为11.59%，其中携带两个CCR5-Δ32突变拷贝的个体约为1%。英国生物库中携带两个CCR5基因突变拷贝的个体有4349人，携带1个CCR5基因突变拷贝的个体有83038人，正常CCR5基因的个体是308317人，这就提供了将这些个体的死亡率进行野生型、突变杂合型和突变纯合型比较的机会。

分析发现，相比那些没有或只有一个CCR5-Δ32突变拷贝的个体，携带两个CCR5-Δ32突变拷贝的个体在76岁之前死亡的可能性增加了21%。他们的研究结果表明，在没有HIV感染的情况下，CCR5-Δ32突变对个体的健康影响是负面的。

依据这个结论推理，贺建奎研究如果完全实现基因编辑目标的话，也就是两个婴儿都分别携带两个CCR5-Δ32突变拷贝个体的话，其健康风险将提高。

不够完美的流行病学研究

图 | 胚胎（来源：Nature）

此前有看法称，虽然贺建奎的基因编辑婴儿有多个硬伤，但至少编辑CCR5基因成功的话不会给婴儿带来什么风险。

这次魏馨竹等人发表在《自然-医学》上的研究反驳了这种看法，即正常的CCR5蛋白其实是有生理功能的，如果将其突变失去原有功能的话，将会产生众多未知的非预期效应。

新的研究结果表明，在人体内引入突变的非预期结果会如何影响人类健康还有待进一步认识。

只有一个CCR5-Δ32突变拷贝个体的死亡率并不比正常个体的死亡率高，Rasmus Nielsen认为，这很可能是因为只要有一个CCR5基因的正常拷贝，其免疫功能就会大部分得到保留。

Rasmus Nielsen表示，仅就目前掌握的知识看，在对CCR5基因突变的全部影响知之甚少的时候引入突变是非常危险的，它很可能不会是你想要的结果，并且很可能是一个糟糕的结果。尤其值得注意的是，对基因的两个拷贝同时突变可能更加危险，灭活功能性蛋白很可能产生负面影响。

不过，新的研究尚有不足。分子药理学博士陈达维曾经在多家跨国药企负责精准医学研究，在他看来，加州大学伯克利分校研究人员的论文仅引用了2015年的西班牙研究的结论。2015年的西班牙研究的样本太小，属于很初步的探索性研究，不仅结论远远不确定，而且也和分别来自巴西人群和意大利人群的研究结论不一致，后两者认为CCR5-Δ32突变与流感感染并无关联。

新研究关注的是英国生物样本库中携带两个CCR5-Δ32突变拷贝的个体死亡率，而且认为只有纯合子才与致死（存活）率相关，这与2015年的研究关注点不同，后者关注的是CCR5-Δ32突变与流感死亡率的关系，并认为CCR5-Δ32突变杂合子也关联感染致命流感的结论，因此两个研究结论存在冲突，很难互相支持。

陈达维对DeppTech表示，加州大学伯克利分校研究人员得到的固然是一个有趣的结果，但一个基因的变异能够明显影响总死亡率这样复杂的临床现象，应该是一个罕见的人类遗传学结果，更需要额外独立的研究来验证。

贺氏研究硬伤累累

撇开这次新研究，也不论伦理道德问题，仅在科学和技术层面来看，贺建奎研究的倒掉就已经盖棺定论。

其一，贺建奎的基因编辑婴儿其实在技术上是完全失败的。

据贺建奎的说法，两个婴儿中，露露的两个CCR5基因中只编辑成功了一个，而娜娜的两个CCR5基因都成功修饰，他认为娜娜已经获得了HIV保护。只有一个基因发生CCR5-Δ32突变是不能抵抗艾滋病毒入侵的。

仔细分析贺建奎在香港第二届人类基因组编辑国际峰会上公布出来的基因序列后，生物化学博士方舟子认为，贺建奎所编辑的3个基因没有一个是成功去掉了32个碱基对的。方的博士学位就是HIV有关的研究。

且不论露露的情况，娜娜的第一个突变插入了1个碱基对，第二个突变少掉了4个碱基对，这可能造成两个基因无法进行蛋白质制造，所以娜娜可能没有任何CCR5。

还有一种情况是，同一个胚胎中，有的胚胎细胞的编辑成功，有的胚胎细胞没有被编辑，这样就导致了人体存在没编辑的细胞和编辑过的细胞，成为嵌合体。

其二，编辑CCR5基因并不能够完全防止HIV 的感染。这是因为CCR5-Δ32突变并不能对抗所有的HIV，而是只能对抗某种类型的HIV。有的HIV可以通过T细胞上的其他受体入侵。

其三，在目前的医学实践上已经有了比贺建奎的方法更有效、更实用的医学手段防止胎儿感染HIV。并且，即使人们不幸感染了HIV，如今也能通过药物控制，可以过上正常的生活。

其四，对于娜娜和露露来说，其父亲是HIV感染者，目前是HIV阴性，两个婴儿天生获得艾滋病的风险并不大，而CCR5并非致病基因而是正常基因。贺建奎实际上是为了预防后天的小概率事件而修改了一个有重要功能的正常基因。

加上这次加州大学伯克利分校的研究，陈达维得出的结论是，改变任何胚胎基因的临床价值还非常不清楚，贺建奎的研究更不是帮助HIV阳性父母生育不带病毒后代的临床手段。

新研究适用于华人吗？

CCR5-Δ32突变并非是人类为了对抗HIV感染而进化出来的。Rasmus Nielsen认为，艾滋病是上世纪80年代以来才开始大规模传播，而CCR5-Δ32突变在北欧人中一直比较常见，因此这是其他自然选择的结果。

今年2月，《细胞》杂志（Cell）的一项研究称，CCR5-Δ32突变与中风后记忆的恢复有关，这意味着它也可能在改变大脑功能方面发挥作用。

但CRISPR的开创者、麻省理工学院教授张锋在接受《麻省理工科技评论》采访时表示，基于片面的信息去改造人的生殖细胞是不负责任的。

发生两个基因CCR5-Δ32突变在欧洲人群中较为常见，这种人的比例大约为1%，而这种突变在亚洲人群中较为少见。那么问题来了，这项针对英国人样本的研究对中国人有什么借鉴吗？

对此魏馨竹认为，由于突变的影响取决于遗传背景和环境因素，我们无法推测CCR5-Δ32突变对东亚人群的影响。

不过多位专家在接收DeepTech采访时表示，由于华人并不是一个特别人种，有没有华人样本库并不那么重要。

当然，除了流行病学调查还有别的研究手段，还可以通过体外实验、动物实验来研究CCR5-Δ32突变的影响。

（戳这里看视频解释）

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参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0459-6

https://www.eurekalert.org/emb_releases/2019-06/uoc--cbm052919.php

https://www.technologyreview.com/s/613614/chinas-crispr-babies-could-face-earlier-death/

https://www.statnews.com/2019/06/03/crispr-babies-scientist-pushed-too-quickly/

​https://www.microbiologyresearch.org/docserver/fulltext/jgv/96/8/2074_vir000165.pdf?expires=1559355249&id=id&accname=guest&checksum=CB20631184B28E8BE889E926E99F26A7

http://www.xys.org/xys/netters/Fang-Zhouzi/kexueshijie/geneediting.txt

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30107-2