印度仿制药，到底是“神”还是“鬼”？

大家好，我是谷智轩。自从2018年电影《我不是药神》上映，“仿制药”这个概念开始收获越来越多的关注。人们呢，经常把印度和仿制药联系起来，就连电影的主角，也要从印度买药。印度每年贡献了全球两成的仿制药，有“世界药房”之称。来自印度的平价药物，不但可以卖到造不出药、大部分人也买不起药的第三世界国家，也可以卖到造得出药、大部分人还是买不起药的发达国家。很多人享受了印度仿制药的好处，甚至对它感激涕零——这不假；但它造假的问题，也常常被人诟病。先不说历史上出了多少丑闻，就说最近，印度药企生产的止咳糖浆受到污染，造成了冈比亚、乌兹别克斯坦300多名儿童死亡；新冠治疗药物Paxlovid的印度仿制药Primovir，流入中国市场的里面，含有效成分的竟然连一成都没有。本期《轩讲》就来聊聊，印度的仿制药为什么老是出问题？它到底是“药神”，还是“药鬼”？

仿制药的核心，是“平替”。“平”，是指“平价”，有多平呢？我们就拿《我不是药神》的原型——陆勇案来举例。2002年，江苏无锡的一名私营企业主陆勇，因为患有慢粒性白血病，需要长期服用瑞士产的抗癌药品“格列卫”，每盒购价23500元，每个月用两盒。2004年，陆勇绕了一个大圈，托人从日本买了印度的仿制药，每盒4000元。之后陆勇直接从印度购买，最便宜的时候，拿到的价格是200多元。200比20000，一百倍的差价，这在仿制药领域并不算罕见。

“替”，指的是“等效”，也就是仿制药的功效，必须和它参照的原研药一致。这个好理解，但做起来却是非常困难的。人体是一套非常复杂精密的系统，以现在科技水平，都还有太多未知没有参透。两种化学成分类似的药，但进入人体之后，效果可能天差地别。产生额外的毒副作用肯定是不行的，药效太强或太弱，发挥得太快或太慢，都没办法把病治好。这种“生物等效”难度有多大呢？1998年，日本政府根据最新的“等效”标准，对以往批准的仿制药进行“再评估”，结果药品生产企业就从1300多家，减少到了100多家。

“平”和“替”，本来就是一对矛盾。把东西做得便宜不难，但便宜不减配，那就是本事。仿制药和原研药相比，能省下数亿的研发费用，但抄作业也是要成本的。只有抄得足够好，在药品的成分、剂量、强度、稳定性、质量、安全性等各个方面，全部做到位，才能通过“一致性评价”，满足各种严格的监管要求，得到上市的机会。要在这套系统中，按部就班地把作业抄合格，还要省出十倍、甚至百倍的差价，再挤出足够企业运营发展，足够股东赚得盆满钵满的利润来——很难的啦。

另一方面，相比原研药，仿制药的门槛低，竞争要激烈许多。专利到期之后，谁能够先一步上市，就能抢占市场，夺得先机。有些国家，比如说美国，为了鼓励仿制药，还推出了“先到先得”原则——也就是在专利到期后的一段时间之内，授权一家企业以接近原研药的价格，独家销售仿制药，等到保护期结束之后，其他竞争者才能入场，促使药价大跌。这种政策之下，抢到第一名可以吃肉，第二名之后的，只能勉强分口汤喝。于是乎，过去FDA大楼附近经常会有这样的名场面——某个大专利到期前，停车场停满了过夜车辆，周围遍地都是仿制药企业代表的露营帐篷，有的一搭就是几个礼拜，严重影响FDA员工工作和上下班。FDA不得不为此改了规定，以后也别抢了，只要在特定日期前提交申请的，都能享受六个月的独家生产权：赶得上的大家一起吃肉，赶不上的再分汤去。激烈的竞争，再加上政府的推波助澜，仿制药企间开启“疯狂竞速”模式，也就是自然而然的事情了。

成本、速度、品质，每个药企都得在这个三角框架下运作。在强大的降本、竞速压力下，药企要在仿制药上分一杯羹，就很容易从第三个角——品质上寻找突破口。而在制药领域，牺牲品质，就是造假。这不是说原研药就没有造假，而是说仿制药的商业模式，让企业有更大的动机来造假。当然，企业有动机是一回事。如果政府能做好监管工作，那么假药也不至于突破层层关卡，流通到市面上。问题在于，对仿制药的监管并不容易。各国政府对原研药的研发和生产，有一套比较成熟的监管体系。不是说，等药造出来了，抽几盒检测一下就完事儿了。那成千上万没有检测的里面，一件出问题，可能就是一条人命。所以，药监部门一般都会奉行严格的“程序正义”：程序是完美的，结果才是完美的；反之，过程中有任何的差错，那结果就默认“一定”有问题——无论是不是真的有问题。

比如说，美国的法律就规定，只要药物的生产过程不符合“现行的良好生产规范”，就等于“掺假”。为了检查有无“掺假”，FDA安排了大量调查员，对药厂进行高频率的突击检查，必要的时候还会驻扎办公，一待就是一年。调查员事先不打招呼，亮身份进厂后，事无巨细，查数据、查岗、查环境、查设备，随机逮着人就问，不准领导陪同，谁敢不配合，呵呵，停业吧。他们甚至还会戴着白手套去摸设备顶部，看是不是有灰尘。而且一旦药企被发现违规，后果会非常严重。不仅仅是该批次药物销毁，该类药品停产，整个企业还可能上黑名单，被实施“申请诚信政策”。扣上了这顶帽子，企业除非“自证”没有欺诈行为，否则无论什么申请，FDA都不给批。

这套严格的“过程追踪”体系，霸道是霸道，但几十年用下来，效果确实不错。理论上讲，仿制药也一样要被“过程追踪”。但这只是理论上。使用仿制药的，和生产仿制药的，很多时候不在一个国家。你本国的药监部门，如何到国外去追踪人家的“过程”？很多印度仿制药，仿的是美国药，吃药的是美国人，奈何中间到外面转了一圈，FDA就使不上力了。虽然为了拿到FDA认证，印度药企必须接受FDA的监督，但是突击检查不行，得提前几个月通知，还要接受企业安排的旅行计划。于是，FDA调查员就在印度收到了热情的欢迎和体贴的招待，参观了整齐的数据和整洁的环境，感慨先进的设备和领先的工艺，体验了上行下效、严谨中不失和谐的印度工作文化，最后乖乖给出认证，皆大欢喜。FDA当然知道这种“参观访问”式的监督有严重的漏洞，也曾经在印度仿制药爆出巨大丑闻之后，试图改变这一状况。奈何，美国人民需要药啊！

这也是通过“过程追踪”来监管仿制药，会遇到的第二个麻烦——仿制药自带“道德光环”。仿制药便宜，是很多贫苦百姓唯一能仰仗的救命稻草。过程有问题，结果还真不一定有问题——干净又卫生嘛，兄弟们。只要检测的样品没出问题，药没吃出问题，甚至哪怕有问题，只要没有“实锤”，咬死是药导致了问题，那么就不能耽误穷人救命。毕竟，穷人的命也是命。FDA对印度仿制药，一来很难“查有实据”，二来，廉价的印度仿制药是“公共利益”，每年还可以为美国政府省下巨额的医保开支。而遵守“良好的生产规范”，要给企业增加25%的成本。那些遵纪守法的企业，往往是要么拿不出这个价格，要么拿不出这个产量。那么，是严格把好质量关，背上“让百姓用不起药”的骂名，还是对“过程”睁一只眼闭一只眼，让民众先用上药，政府先捞一波功，有事没事，等出了事再说呢？

FDA在处理印度仿制药巨头兰伯西（Ranbaxy）的问题上，就遇到了这个选择。 兰伯西是第一家打入美国市场的印度药企，耕耘十数载，坐拥FDA批文无数，并且利用FDA的背书，在全世界畅行无阻。它如日中天的时候，全年药品销售收入超过11亿美元，产品销往 125 个国家和地区，海外市场要占它总营收的78%，其中一半是美国市场贡献的。而且兰伯西身上的道德buff也是叠满了。它在美国政府和世卫组织的多项对非洲医疗援助计划中，扮演重要角色，为非洲国家提供了大量廉价的抗艾滋病药物和抗生素。它还向美国民众供应许多常用药，比如治疗痤疮的Sotret、治疗癫痫的加巴喷丁和抗生素环丙沙星。

谁也没有想到，这么一家企业，竟然会明目张胆、丧心病狂地造假。编造检测文档；修改检测参数，把室温测试改为冰箱保存后再测试；降低药物成分的纯度节约成本；把品牌药磨碎冒充样品送检；根本不做“生物等效性”实验，把原研药的数据照抄上去；样品准备室里飞满了苍蝇，无菌生产点有大批飞鸟出没，实验设备旁边盘着一条蛇……这些都不是最严重的。最严重的，是这些都不是个案。兰伯西的造假，是一种有意为之的长期造假，而且它还会根据各个销售地区的监管严格程度，有区别地造假：美国和加拿大造假比例最低，欧洲其次，拉美再次，印度和“世界其他地区”，包括几个最穷的非洲国家最高。其中“最低”的美国，提交给FDA的文档中，作假的比例是50%到60%。

世界最顶级的监管机构、拥有监管海外工厂特权的FDA，竟然对此一无所知，这已经够打脸的了。而FDA在接到内部举报、掌握充足证据之后，又和兰伯西缠斗八年之久。到了最后，FDA不但放弃了对兰伯西高管的所有刑事指控，还为了让兰伯西签下“和解协议”，不断让步，把处罚金额从30亿降到了5亿，甚至允许兰伯西转移降血脂药物阿托伐他汀的生产场地，从而绕开它自己的处罚，让药物能够顺利生产销售。而这个时候，FDA早已察觉到兰伯西早先对这款药的申请漏洞百出，即将生产的场地也远未达标。FDA睁一只眼闭一只眼的结果是，仅仅7个月后，许多美国患者发现，手里的仿制药里面，不少竟然掺杂了微小的蓝色碎玻璃。数百万枚药片被召回，FDA颜面扫地。

FDA一边“挽尊式”严打兰伯西，一边又“鸵鸟式”放它一条生路，除了是因为兰伯西三代目熟读《孙子兵法》，在美、印两国黑白通吃、手眼通天之外，还有一个重要原因。兰伯西仿制的原版药物——辉瑞的立普妥——是一种临床上非常常用的降脂药。在“三高”问题极为普遍的美国，政府每年要为立普妥支出超过25亿美元。再加上民众自掏腰包的钱，仿制药晚上市一天，美国民众就得多花1800万美元。所以，面对兰伯西的申请，FDA面临着巨大的政治和舆论压力。一位负责兰伯西案件的FDA合规官员后来说：“当时我们唯一能做的就是驳回申请，但我们又不能驳回申请，因为我们还要为政府节省千百万美元。要么给兰伯西生产立普妥仿制版放行，要么让数百万美国人陷入无药可用的困境。”FDA选择了放行，美国老百姓也为此付出了代价。

这是在美国发生的事情。美国有FDA守门，那些进口仿制药的第三世界国家呢？谁来保证药物的质量？药吃出问题，谁能及时发现、及时阻止？谁来证明是药导致了问题，再为受害者伸张正义，阻止悲剧重演？然而，这些药物监管能力基本为零，“过程追踪”只是个传说的国家，恰恰是最需要仿制药的。面对这些带有道德光环的“馈赠”，那里的民众没有拒绝的余地，只能以身试药，然后“祈祷自己的药物能够生效”。2012年，加纳的食品药品管理局在美国药典和美国国际开发署的协助下，对于市场上的麦角新碱仿制药做了品质检测。这是一种防止产后大出血的基本药物。结果显示，四分之三的注射剂样品和全部的药片都不合格。有的样品里根本不含有效成分，完全没有疗效，有些没通过无菌测试，明显生产条件不达标。这些药物几乎全部来自印度。在非洲，仿制药有质量问题几乎是个普遍现象。非洲各地的医生都掌握了视情况“变通”用药的技能。比如说，把建议剂量加倍来用，有的甚至能用到10倍。或者储备少量品牌药，如果患者接受一轮治疗后，理应恢复却没有恢复，就换药试一试。这都不是好办法，风险很大，还可能耽误治疗。奈何，非洲人民需要药啊。

其实，仿制药已经是一个比较成熟的产业。我们平时用的药，八成左右是仿制药。主要的医药大国，大多能够很好地让原研药和仿制药两种商业模式相互平衡、相互补充。既通过专利保护，让药企有动力去研发新药，又通过给专利设置期限和例外，让仿制药及时参与，降低药价，同时也把仿制药，纳入与原研药同样严格的生产规范体系中进行监管，确保药品的质量。但是，印度的仿制药产业却有点特别。印度之所以能凭借仿制药成为“世界药房”，主要靠两个优势。首先是“专利”。早年印度的专利法对于药品只授予工艺专利，不授产品专利。换句话说，只要笔法不同，哪怕作业上的字一模一样，也不算抄。这无疑是给印度药企“抄作业”，大开了方便之门。加入WTO之后，虽然印度承诺了要逐渐让专利法与国际接轨，但还是时不时用“强制许可”，助自己企业一臂之力。

这第二个优势，在于“人权”。尽管医药领域人命关天，但印度的药物监管体系，几十年来一直保持着残次不全、漏洞百出的状态。兰伯西的研发副总裁说，“在产生数据的同时记录并验证数据，这不符合印度的文化特质”。印度的高级药品监管官员在接受媒体采访时公然表示，就算在工厂里发现苍蝇、在药片里找到毛发，也不足以成为关闭印度生产工厂的理由，“如果在视察那些向印度市场供货的工厂时也要遵循美国标准，那我们几乎要关闭所有的工厂了。”2005年前后，印度政府还放宽了人体临床实验的限制，大量底层人口充当了药企的实验品，有的甚至自己都不知情。许多跨国药企因此节约了不少成本，作为交换，它们对印度仿制药生产网开一面，有时候还会主动授权，携手合作。不把生命放在最高位置，却变相促进了印度医药产业的发展，这不得不说是有些讽刺的。

不受专利约束，不为人权所累，降低成本的难度就没有那么大了。而有了低成本，就有了提供“平价药”，获取道德光环的基础。再加上西方国家对这种“道德光环”的巨大需求，和外部监管在印度国内的处处碰壁，印度的仿制药产业，自然可以乘风而起，快速壮大。只是这样的发展，对印度的医药技术进步，对印度人民的生命健康，有多大的好处呢？对那些迫切需要药品，却对药物之优劣，无从辨别又无法选择的民众，究竟是福还是祸呢？在医药领域，印度试图走一条捷径，但捷径未必是通途。所谓“欲速则不达，见小利则大事不成”，这个行业，只有守住“生命至上”的底线，尊重知识产权，才能一步一个脚印地向上攀登，真正意义上地让更多人有药可用。

陆勇案发生在2002年。那个时候，“格列卫”的专利还没到期，我国也不具备对仿制药进行“一致性评价”，和对进口药物，进行“过程追踪”的能力，所以既不能自己仿制，也不能引进仿制药物。陆勇和他的病友们冒着巨大风险去印度求药，是别无选择之举。2013年“格列卫”专利到期，国内有三家药企第一时间拿到了生产批文，并很快推出了仿制药品，其中一个最后通过了重重关卡成功面市，并且加入了医保，自付价格是600元——晚了十年。2022年，数家中国药企获得辉瑞授权，生产Paxlovid仿制药，只是不能在中国境内销售，而国产的新冠治疗药物也已经成功面市，进入临床——晚了1年。随着中国医药技术和相关产业的高速发展，我有信心：下一次，不会晚了。

好了，本期《轩讲》就到这儿。这档节目固定在我的个人号发布，带你一起走在时代的前端，每周两更，一般是在周三晚间和周六早上，还请各位点个关注、不吝一键三连，我们下期再见！