日本怀疑新冠疫苗致眼炎,距离实锤有多远?

去年底,医学群有眼科医生加陶医生微信,向我反映新冠疫苗可能导致眼部炎症。我给TA解释后就释然了。

就在前几天,TA发给我一篇日本最新发表的文献,报导在日本37人在接种疫苗后14天内确诊各种眼部炎症,包括:

VKH综合征、前葡萄膜炎、感染性葡萄膜炎 、急性带状隐匿性外视网膜病变、结节病相关葡萄膜炎、急性后部多灶性翼状色素上皮病、视神经炎、多发性消逝性白点综合征、PS综合征和未分类葡萄膜炎。

28 例发生在辉瑞疫苗接种后,8 例发生在莫德纳疫苗接种后,还有1例疫苗接种情况不详。

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            https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9684958/

关键是研究方法,这个研究是这样做的:研究者向日本16家设有葡萄膜炎专科门诊的医院发送了问卷,收集2021年2~12月期间接种新冠疫苗后14天内发生的眼部炎症事件信息。

看过这个研究方法,陶医生就知道,单凭这个研究,远远没法把眼炎和新冠疫苗建立因果关系。

这种研究方法无法确定因果关系,就好比如果要再研究眼部炎症的原因,将吃芥末寿司后1周内作为观察条件,是不是又会有不少患者被筛查出来?如果再将吃咖喱饭后1周内作为观察条件,又会筛查出不少病例。

那么要怎样的方法,才能高度提示可能是新冠疫苗引起的呢?我在后文中有介绍。这里先假设,如果真的考虑新冠疫苗导致了眼部炎症,那么可能是怎样的机制。

这个研究里的涉事疫苗几乎全是mRNA疫苗,咱们用灭活疫苗、重组蛋白疫苗和病毒载体疫苗的就松一口气吧,围观即可。

mRNA疫苗导致心肌/心包炎已经的得到确认,发生率约为2/10万剂次。

陶医生认为这种不良反应的机制,可能是:mRNA疫苗注射后并不只在局部起作用,很可能随着血液循环去到全身。如果进入心肌细胞表达出病毒蛋白,被免疫系统攻击就可能导致炎症。

但是,随着mRNA在心肌细胞内降解、不再表达出病毒蛋白,这种攻击也就停止了,所以这种心肌/心包炎呈现一过性,可以自愈。

如果上述机制成立,那么其他器官比如眼睛被攻击也就不意外了。

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我一直认为,mRNA疫苗作为人类首次大规模使用的疫苗,其安全性确实需要缜密观察。毕竟它将疫苗抗原蛋白的生产过程,从体外工厂转移到了体内细胞,这个翻天覆地的原理性变化会产生怎样的效应,还有待实践观察。

灭活疫苗、重组蛋白疫苗则没有这样的担心。各种病毒载体疫苗,原理上和mRNA疫苗类似,但是作为病毒载体,其对人体细胞的亲和力与脂质包裹的mRNA很可能不一样,很有可能只是局限在接种部位附近,所以不一定会有mRNA疫苗的心肌炎等反应。

日本的这个研究,从方法学上来说,只是纳入接种疫苗14天后发生眼炎患者,没有设置对照组,说服力远远不够。

一般来说,这种研究应该至少纳入两组,一组是眼炎患者,一组是眼科同期收治的其他眼疾患者,然后比较两组在就诊前14天的各种生活或医疗行为。如果发现眼炎患者的新冠疫苗接种比例明显高于其他眼疾患者,则提示可能与疫苗有关,但仍然不能下有因果关系的结论。

我确实认为,从原理上不排除mRNA疫苗引起眼炎的可能性,希望更多其他国家开展这个专题的研究。

不过,全球接种mRNA疫苗估计已超50亿剂,发达国家用的最多。它们都有相对完善的疫苗安全性监测系统,如果mRNA疫苗真能导致眼炎,没道理日本先发现。毕竟,2/10万的心肌/心包炎首先在欧美国家被报导和确认。

另外,我还要指出,日本在历史上出现过多次关于疫苗副作用的幺蛾子。比如肺炎结合疫苗(沛儿)与婴儿死亡、宫颈癌疫苗与肢体瘫痪,但最后并没有证据表明这些疫苗导致了所谓的副作用。

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陶医生认为,从基本原理来看,疫苗的使用剂量极低,明确作用于免疫系统,无需肝肾代谢,所以疫苗的安全性有很大的把握。现在要做的,就是用大数据证明疫苗的安全性,避免纷繁芜杂的干扰,真正锁定一些罕见的、严重不良反应。

日本的这项研究基于问卷调查,这种方法对于调查疫苗安全性来说,效率很低而且很可能存在偏倚,甚至因为暗示效应而导致误会。

就像中国网络上流传的新冠疫苗导致白血病、肺结节等,本来不是事,一开始有一两个人在说,有人开始附和,雪球越滚越大,更多人参与到这种疑神疑鬼的活动中,误会重复一千次就变成了事实。

所以,陶医生认为疫苗安全性监测需要避免人为因素干扰,尽量用客观的大数据说话,现在的信息技术也已经支持这种需求,那就是——基于医保系统的大数据观察。

具体来说,以人周或人月为观察单位,每个人接种疫苗后1周/1月为一个【人周/人月】,同时自动匹配一位年龄与性别相仿的未接种者,也同样以【人周/人月】观察。自动获取其观察期内各种门诊和住院的诊断,比较发生率的差异,从中发现不良反应的信号。

以这个眼炎研究为例:

如果有100人接种疫苗后都观察了10个月,那么就是疫苗组累计观察了1000人月,期间发生眼炎10人,疫苗组眼炎发生率为1.0%。

另外还有一个100人没有接种疫苗,观察了12个月,即对照组累计观察了1200人月,期间报告了眼炎10人,对照组眼炎发生率0.8%。

将两组的眼炎发生率(1.0% Vs 0.8%)做统计检验,会有两个结果:一个是两者相差0.2%属于抽样误差,实际没有区别;一个是0.2%的差异有统计学意义,即可以认为疫苗组眼炎发生率确实高了一点。

即便疫苗组眼炎发生率确实高了一点,也有80%非疫苗因素引起(0.8/1.0),换句话说:接种疫苗后出现眼炎者,只有20%的可能性是疫苗所致。这个结果比日本这个调查研究的结果精确很多,科学上也更加可信。

大家觉得,上述疫苗安全性研究的结论,能说服你么?

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