让人纠结的卡介苗：罕见的致命感染，从悲剧到幸运

陶医生按：

前几天，朋友转给我看上海儿科医生黄志恒写的连载文章，第一篇链接在这里：【连载】我的宝宝在上海与死神赛跑的那些日子（1），来咨询我卡介苗感染相关的问题。

连载文章讲的是一个叫淘淘的上海男宝，出生后不久就被诊断出【重症联合免疫缺陷】，接受了脐血干细胞移植，但仍然被卡介苗里的结核分支杆菌严重感染导致骨结核，即便使用了4000元/盒的最新抗结核药物也不断反复，最后幸运之神眷顾，淘淘靠自己新建立的免疫力战胜了病魔。

                                                    淘淘右腿骨结核穿孔而出导致的烂肉

                                                                   大难不死，阳光灿烂的淘淘

淘淘的故事发生在2017年，结局美好，一方面是他运气好，一方面是医学进步了。这让陶医生想到了11年前的浙江男孩小睿睿，那却是一个悲惨的故事，同样是严重免疫缺陷，但没有救回来。

2011年6月17日，陶医生在【果壳网→健康→医学】栏目发布了下面这篇科普卡介苗与免疫缺陷的文章。

2011年5月，浙江安吉儿童小睿睿在接种卡介苗半年后全身萎缩死亡，临床诊断为“高IgE综合征、播散性卡介苗病等”。该事件被媒体广泛报导，在引起公众同情的同时，也引发了对卡介苗安全性的关注。

                                                 小睿睿被折腾得全身皮肤皱缩，像个老头

接种疫苗是世界公认的、最经济有效的疾病预防手段，而卡介苗则是最有特点也是最有争议的疫苗。

【为了结核病而发明】

卡介苗发明于1921年，其英文简称是BCG。B是杆菌的意思，C和G分别是两位法国发明家的姓氏首字母。

其他疫苗均以疾病名称或病原体名称命名（比如麻疹疫苗、肺炎球菌疫苗等），卡介苗是目前唯一以发明者姓氏命名的疫苗，以至于人们无法直接从字面上知道卡介苗预防的是何种疾病。“卡介苗可以预防XX疾病”则成为预防接种部门经常宣传的内容之一。

发明卡介苗最初是为了预防结核病。结核病是一种严重损害健康的古老传染病，以肺部表现居多，因此通常被称为肺结核。人类一直在寻求预防和治疗结核病的良方。鲁迅就在小说《药》中描写过用人血馒头治疗痨病（结核病）的情形。

卡介苗发明后，全球超过40亿人接种了卡介苗，我国有数十亿人次接种了卡介苗，但遗憾的是结核病仍在全球广泛流行，并成为重大的公共卫生问题和社会问题。世界卫生组织于1993年宣布“全球结核病紧急状态”，并确定每年3月24日为“世界防治结核病日”。在我国的疾病预防控制体系中设有专门机构防控结核病，其重要性与防控艾滋病相当。

40亿人接种了卡介苗，但结核病疫情仍非常严峻——这就是卡介苗最有争议之处。

卡介苗发明90年来，全球有关卡介苗效果的研究不计其数，大型随机对照和病例对照研究中显示：不同国家卡介苗的保护效果从0%～80%不等。总体来说，在北美和北欧的保护率最高（60%～80%），而在热带地区临床试验的保护率通常较低甚至无保护。对于这种差异出现的原因仍在争论，怀疑可能与卡介苗病毒株的变异以及不同人群遗传背景的差异有关。

目前，关于卡介苗无法预防结核病感染的观点已经得到公认。美国从未将卡介苗列为常规疫苗。一些西方结核病负担较轻的国家，也已经取消新生儿接种卡介苗，转向广泛检测潜伏的结核病。

然而，卡介苗绝非完全无效，同样的研究也显示卡介苗对于预防结核性脑膜炎和播散性结核有75%～86%的效果，同时还能预防麻风病。世卫组织仍建议结核病高负担国家为新生儿接种。

我国正是世界上22个结核病高负担国家之一，结核杆菌受感染人数超过4亿。基于我国的结核病流行情况，接种卡介苗后预防结核性脑膜炎和播散性结核的收益仍超过其不良反应的风险，因此，新生儿接种卡介苗仍是我国的结核病防控措施之一（但不是主要措施）。

1986年我国发布的接种程序中要求新生儿接种卡介苗，7岁复种，12岁再复种（限农村）。由于没有证据表明复种有助于预防结核病，而且有证据显示复种会增加不良反应的风险。

1997年我国遵循世界卫生组织的建议，取消了卡介苗复种。

【感染能力最强的疫苗】

卡介苗是目前唯一一种含活细菌的常规接种用疫苗（鼠疫疫苗和炭疽疫苗也是活细菌疫苗，但应用范围很小，不做常规接种），其他疫苗一般为组分疫苗或灭活病毒疫苗或减活病毒疫苗。

卡介苗的这个特性也使其成为引发人体感染能力最强的疫苗，一般90%以上的受种者会在接种局部形成溃疡，最后形成疤痕，俗称卡疤。这种溃疡是如此普遍，以至于不被视作预防接种不良反应，那些没有发生溃疡者反而会对是否接种成功表示怀疑。

美国在外籍人士入境时，有时会要求做结核菌素（PPD）试验，如果该试验阳性，表明可能有潜在的结核感染，有被拒绝入境的可能。我国人群接种卡介苗后PPD试验多数呈阳性，会被美方误认为结核病感染者。此时需要向美方解释是卡介苗的原因，并可以向对方展示卡疤以证明确实接种过卡介苗。

卡介苗含有活的无毒牛型结核杆菌，接种人体后通过引起轻微感染而产生对人型结核杆菌的免疫力。卡介苗的这种作用机制是其不良反应的主要原因。

所有文献均称卡介苗安全性良好，但与其他多数疫苗相比，接种卡介苗后不良反应偏多。前面已经提到，接种卡介苗后局部感染形成溃疡的比例超过90%，一般要持续几周。接种其他疫苗后局部反应的比例多不超过10%，且以红肿疼痛为主，不会有溃疡，一周以内可自愈。

对于婴幼儿，除了接种卡介苗还会接种多种其他疫苗，通过不同疫苗接种后局部反应的对比，婴幼儿监护人会对卡介苗溃疡印象深刻，其认为的卡介苗安全性与专业人员所称的安全性存在明显差异。

除了局部溃疡，卡介苗常见的不良反应主要是淋巴结炎。这种淋巴结炎一般可以通过规范的抗结核治疗治愈。

我国约定卡介苗接种于新生儿左臂三角肌，由于淋巴回流途径的缘故，如果出现左侧颈部、腋下、锁骨上下等处淋巴结肿大，为卡介苗淋巴结炎的可能性最大。

                                                        卡介苗淋巴结炎引流儿童的疫苗接种咨询

世界卫生组织估计卡介苗淋巴结炎发生率＜1‰，我国监测系统报告的发生率为17.7/100万剂～54.3/100万剂。我国的报告发生率与世界卫生组织的估计率之间相差2个数量级，提示我国可能有大量卡介苗淋巴结炎病例未被发现。

全身播散性感染是卡介苗最严重的致死性不良反应，文初提到的小睿睿即属于这种情况。我国监测系统报告的卡介苗播散性感染发生率为0.10/100万剂～0.36/100万剂；国际痨病联合会报告该不良反应发生率为0.22/100万剂，大多发生在免疫缺陷儿童。

【当先天免疫缺陷遭遇卡介苗】

小睿睿患有高IgE综合征，这是一种先天性免疫缺陷病。目前，医学界已经发现的先天性免疫缺陷病有200多种，其中至少150多种被证明与基因突变有关。上海曾有一起典型的基因缺陷致卡介苗播散性感染：

2000年，上海某男童在接种卡介苗后发生严重的播散性感染并死亡，当时高度怀疑该男童有免疫缺陷，但限于技术原因无法查明。

2004年男童父母又生下一名女儿，谨慎起见，父母给女儿做了常规免疫功能检测，结果显示所有指标正常。父母放心地给女儿接种了卡介苗，3个月后孩子发生卡介苗淋巴结炎。

复旦大学儿科医院王晓川教授接诊后认为该案例存在明显的遗传性特征，值得进一步研究。该患儿的常规免疫功能未发现异常，但通过基因诊断发现其编码白细胞介素12受体的基因存在变异，导致一种重要的免疫调节因子“干扰素”缺乏。

找到病因后，王教授给予患儿“抗结结核治疗+补充干扰素”的疗法，患儿最终获救。

以上例子提示，如果能够早期发现先天性免疫缺陷病，就可能避免类似小睿睿情况的发生。

遗憾的是，在当前条件下，许多原发性免疫缺陷病的新生儿，还没有简便廉价的实验室检测手段可以早期将他们筛查出来，只能期望通过可疑的临床表现来进行初步判断。

在实践中，低体重新生儿、先天缺陷和严重感染患儿一般不接种卡介苗。这些调整可以规避一些卡介苗感染风险，但对于一些罕见的原发性免疫缺陷病还无法识别。

美国制订了10个先天性免疫缺陷的警示临床表现，但其警示内容大多是针对≥1岁患者。我国接种程序中，出生后即接种卡介苗，2月龄时接种脊灰活疫苗，这两种活疫苗均可能造成先天性免疫缺陷患者的严重疫苗感染，美国的经验难以供我国参考。

近年来，国际上已经开始对部分严重免疫缺陷病进行出生筛查研究，但涉及的缺陷病种非常有限，对于小睿睿所患疾病还没有纳入研究。不过在未来，对这类疾病的出生筛查将可能成为新生儿筛查的重要内容之一。

与卡介苗情况类似的还有脊灰疫苗。

先天性免疫缺陷患者接种脊灰活疫苗可能导致类似小儿麻痹症的永久性肢体残疾。即使先天性免疫缺陷患者不接种脊灰活疫苗，也可能因其他人群接种后排除的脊灰疫苗病毒而感染。

这种情况下，只有使用脊灰灭活疫苗才能从根本上解决问题。目前，多数发达国家已经使用脊灰灭活疫苗替代减活疫苗，我国使用的脊灰疫苗主要是活疫苗，但2009年起国内已有灭活疫苗上市，怀疑有先天性免疫缺陷者，可以选择灭活疫苗。

卡介苗是个古老的疫苗，尽管其控制结核病的作用有限，尽管其可能引起严重的疫苗感染，但因为无更成熟的卡介苗替代品，世界上大多数国家还是推荐给健康人群常规接种使用。