Science子刊：为了增强口服细菌的治疗效果，科学家给细菌带上了“行囊”

生物学背景下的活性氧（ROS）是氧正常代谢的天然副产物，并且在细胞信号传导和体内稳态中发挥着重要作用。然而，当机体内产生过量的活性氧就会引起氧化应激，从而放大炎症反应并加剧炎症性疾病。在炎症性肠病（IBD）中，肠道过量活性氧诱导的氧化应激就被认为是诱发该疾病的主要因素。

众所周知，抗氧化剂能够清除肠道中的活性氧，以帮助缓解IBD症状。然而，由于全身给药后的药物生物分布非特异性，以及清除活性氧的效力相对较差等因素，导致抗氧化剂对IBD的治疗效果并不理想；而且还会在正常组织中产生不良反应。

2022年11月11日，发表在《Science Advances》上的一项最新研究中，来自威斯康辛大学麦迪逊分校的研究团队开发了有效清除活性氧的聚合物纳米颗粒，并将其与修饰过的大肠杆菌结合，在小鼠实验中安全有效地靶向了结肠组织，并显著缓解了动物的IBD症状。该研究为潜在的临床应用打开了大门。

在健康个体中，肠道菌群维持生态平衡，并保护宿主免受病原体的入侵和定植。相比之下，菌群紊乱会诱发慢性炎症状态，进而增加毒素的产生，并扰乱宿主代谢。除了肠道中过量的活性氧以外，科学家们发现IBD也与结肠微环境中肠道菌群生态失调有关。

在此前的研究中，该团队开发了一种技术可以将有益菌包裹在一种非常薄的保护壳内，以帮助它们在小鼠肠道中建立和繁殖。然而不幸的是，这些治疗性细菌会对胃肠道中的恶劣环境高度敏感，因此限制了它们在肠道中的活性以及停留时间，导致治疗效果不理想。

在这项新研究中，该团队建立了一个平台，可以选择性和可持续地清除炎症结肠组织中的活性氧。他们合成了一种透明质酸（HA）–PPS共轭物，并基于HA和PPS结合时存在的两亲性自组装而成HA-PPS纳米颗粒。透明质酸被用于修饰PPS和构建纳米颗粒，因为它可以通过调节免疫反应缓解IBD症状。此外，透明质酸通常存在于滑液和细胞外基质中，具有生物相容性和生物可降解性，已在生物医学中广泛应用。

为了改善口服细菌向结肠的有效递送，研究人员用去甲肾上腺素（NE）包裹经修饰的大肠杆菌Nissle 1917（EcN），通过在表面自氧化形成聚NE膜，以保护益生菌免受外部环境的攻击。此外，NE的儿茶酚胺基团富含强黏附性的贻贝足黏蛋白，使工程细菌具有强大的黏膜黏附性，可以延长其在肠道的停留时间，从而增强了治疗效果。

基于大肠杆菌在结肠组织的定植特性，研究人员进一步将纳米颗粒结合到工程细菌的表面，就像是给细菌带上了一个“背包”（见下图）。这种携带背包的工程大肠杆菌可以有效递送到炎症性结肠组织，并在使活性氧水平正常化的同时，最大限度地减少脱靶副作用。

最后，研究人员在小鼠中进行的测试显示，与没有“武装”的同类相比，被包裹在保护壳中并配备纳米颗粒“背包”的工程大肠杆菌在缓解炎症性肠病症状方面明显更好。与接受部分治疗或不接受治疗的小鼠相比，完全接受治疗的小鼠体重减轻和结肠缩短的程度最小。

总之，该平台不仅能延长口服工程有益菌在肠道中的停留时间以增强细菌治疗效果，而且还可以在肠道内特异性递送和缓释纳米颗粒，从而提高活性氧的清除能力。

不过该团队表示，虽然结果很有希望，但距离人体试验还需要一段时间。

论文链接：

https://dx.doi.org/10.1126/sciadv.abp8798