Science子刊：科学家首次捕获到狂犬病病毒“善变”糖蛋白的高清结构图

　　众所周知，狂犬病是由狂犬病病毒引发的一种致死率超过99%的人畜共患传染病。狂犬病毒的宿主范围非常广泛，除了感染哺乳动物以外，人类对狂犬病病毒普遍易感。虽然这听起来可怕，但被动物咬伤后及时打狂犬病疫苗，可以100%避免狂犬病的发生。

　　其实，狂犬病病毒算是个比较古老的病毒了，我国战国时期的医学著作《五十二病方》上就有关于治疗狂犬病的记载。

　　1885年，随着人用狂犬病疫苗的诞生，以及后来免疫学和疫苗学领域不断取得突破性进展，使狂犬病已不再让人谈之色变。但打过狂犬病疫苗或家里养宠物的人都知道，接种狂犬病疫苗并不能实现“打一针，终生免疫”。许多人在接种疫苗1-5年后就基本无法检测到狂犬病病毒的抗体。家养小动物也基本上需要每年接种一次。

　　这是为什么呢？

　　狂犬病病毒（RV）属于弹状病毒科狂犬病毒属成员。糖蛋白（RABV-G）是狂犬病病毒表面唯一表达的蛋白质，正是疫苗引发中和抗体的靶点。然而，狂犬病疫苗是由灭活病毒制成，在病毒灭活的过程中会导致该蛋白发生变形。因此，疫苗无法向免疫系统显示病毒的“全面貌”。

　　北京时间2022年6月18日，发表在《Science Advances》上的一项最新研究中，来自美国拉霍亚免疫学研究所和法国巴斯德研究所领导的研究团队首次捕获到狂犬病病毒糖蛋白三聚体与“预融合”特异性中和抗体结合的高分辨率三维结构。该研究为开发更有效的疫苗提供了设计途径。

　　研究第一作者、拉霍亚免疫学研究所博士后研究员Heather Callaway说：“狂犬病是我们所知道的最致命病毒之一，它是我们历史的一部分。千年以来，我们一直生活在它的阴影下。然而，科学家们却从未观察到过它表面的分子结构。了解这种结构，就像了解病毒如何进入宿主细胞一样，对于开发更有效的疫苗和治疗方法至关重要。”

　　就像瑞士军刀一样，狂犬病病毒糖蛋白的序列能在需要时展开并向上翻转，它可以在与宿主细胞融合前和融合后的过程中转换形态，如：从三聚体结构（三个副本聚集在一起）变为单体结构（一个副本）。

　　这种变形能力赋予了狂犬病病毒一种“隐形斗篷”。人类抗体会识别蛋白质上的单一位点。但当一个蛋白质隐藏或这个位点被移动时，抗体将无法识别。

　　Callaway说：“你的免疫系统只看到了一种蛋白质，而不是四种不同形状的蛋白质。”

　　在三年的时间里，Callaway致力于稳定和冷冻三聚体形式的狂犬病病毒糖蛋白。这种“预融合”形式是糖蛋白在感染人体细胞之前所呈现的形状。

　　Callaway将糖蛋白与人类抗体结合，从而确定了狂犬病病毒结构易受抗体攻击的一个位点，然后使用冷冻电子显微镜捕捉到了糖蛋白的3D图像。这为科学家们提供了糖蛋白的真面目。

　　新的3D结构突出了研究人员以前从未见过的几个关键特征。重要的是，它显示了病毒结构的两个关键部分，即融合环。

　　融合环将糖蛋白的底部连接到病毒膜，但在感染期间会投射到靶细胞中。因此，要想得到这些序列的稳定图像是非常困难的。

　　研究人员证实了糖蛋白三聚体界面涉及中心α螺旋和相邻环之间的相互作用，还证明了融合环在三聚体化和融合前构象稳定中的作用。

　　现在，科学家们对狂犬病病毒结构有了前所未有的了解。因此，可以更好地设计疫苗以告诉身体如何制造针对病毒的抗体。

　　这项新研究还可以为保护整个狂犬病病毒属的疫苗打开大门，包括狂犬病病毒和可以在人类和其他哺乳动物之间传播的类似病毒。

　　Callaway说：“由于我们以前没有了解狂犬病病毒的这些结构，所以很难设计出一种广谱的疫苗。现在，我们正努力解决其中几个结构，希望揭示狂犬病病毒共有的抗体靶点。”

　　论文链接：

　　https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abp9151