如何看待新冠病毒疫苗的副反应？

接上篇《应对新冠病毒感染挑战：疫苗（上）》

必须再强调：先后关系≠因果关系。

这点对于疫苗接种尤为重要。通常看似健康者去接种疫苗，但后续各种疾病发作，或者猝死。普通人很容易把这样的时间上的先后关系，等同于因果关系。

中国台湾省最近接连爆出接种疫苗后死亡案例。虽然数量众多，但难以确定跟疫苗是否存在关联。因为台湾省优先接种的是老年人，而老年人本身就有各种基础疾病，甚至无基础疾病下的猝死风险也偏高。

有人拿接种疫苗后病死人数比率跟国外做对比；认为台湾的疫苗接种后死亡率偏高。但这里没有校正年龄这一因素。

很多人看到这样的报道就抗拒接种疫苗。这是显然没思考过不接种疫苗的后果；也没有真正去了解，这些所谓的死亡是否真的跟疫苗有关。

目前比较确定的跟疫苗有关的副反应有：

1，注射部位：疼痛，但也有红肿、瘙痒；

2，全身反应：发热、怕冷，疲劳、头痛和肌痛；

3，其他：淋巴结肿大、心肌炎/心包炎、吉兰-巴利综合征、免疫性血小板减少性紫癜等等

一，mRNA疫苗的副反应

1，BNT疫苗

BNT疫苗在美国的数据提示：第一次注射后17%～29%有全身反应；而第二次注射则为37%～48%；全身副反应在12岁～15岁人群更为常见，可高达32%～66%。而65岁以上的副反应要相对少见，但也可以算常见 [1]。

对照研究里，BNT疫苗接种后过敏反应的发生率约为每100万剂5次 [2]。美国在使用到第1000万剂BNT疫苗时，美国疾病控制和预防中心（CDC）报告了50次过敏反应；这反映出比最初估计的风险更低 [3]。

在III期试验中发现了罕见的周围性面瘫（即贝尔麻痹）：疫苗接种者4例，安慰剂接种者0例[4]；然而，该比率并未超过一般人群中的本底比率（每年每10万人中有15至30个病例），而且疫苗接种后监测尚未发现疫苗接种与贝尔麻痹之间的关联[2]。

截至2021年4月12日，美国使用了9800万剂量BNT疫苗，但还未报道过后中心静脉窦血栓形成伴血小板减少的报告 [5]。

2，Moderna疫苗

Moderna疫苗在美国的数据提示：第一次注射后21%～33%有全身反应；而第二次注射则为51%～60% [1]。

Moderna疫苗疫苗的过敏反应是每100万剂2.8次 [2]。这些过敏反应的86%发生在有过敏症的人群中，90%发生在30分钟内。

有报道接种疫苗后出现周围性面瘫（即贝尔麻痹）。对照研究里，疫苗组3例，安慰剂组1例。然而，这一比率并未超过一般人群的本底比率（每年每10万人中有15～30例病例），而且疫苗接种后监测尚未发现疫苗接种与贝尔麻痹之间的关联[2]。在疫苗后监测中未发现其他与疫苗相关的主要不良事件[6]

目前确定BNT疫苗、Moderna疫苗可引发全身淋巴结肿大。莫德纳Moderna疫苗第一剂后中有11.6％人存在淋巴肿大的问题，而在第二剂后比例上升到16％。通常，肿大的淋巴结节会在4-10周内逐渐减小或消失。有意思的是，该副反应主要发生在女性，甚至有女性因此而报道需要增加胸围尺码。

截至2021年6月29日，美国报告了一例接受Moderna疫苗后出现血小板减少的中心静脉窦血栓形成病例。但因为目前只报道了一例，很难确定这种关系是因果关系还是纯属巧合[7]；至少目前可以肯定，这很罕见。

3，关于心包炎、心肌炎

目前较为肯定的是，已有的两个mRNA疫苗（BNT、Moderna疫苗）都很轻微地增加了心肌炎和心包炎风险。该副反应主要发生在男性青少年和年轻人中[8、9]，大约四分之三的病例发生在男性。

比如，美国使用强生疫苗的人群里，还没有类似的病例报告。然而，考虑到心肌炎和心包炎病例的罕见性和轻微性，mRNA疫苗的益处大大超过了小的风险增加[9]。

截止2021年6月11日，美国的疫苗不良事件报告系统（VAERS）反馈的结果是[9]：

接种一剂mRNA疫苗后有267例心肌炎/心包炎报告

接种两剂疫苗后有827例，

不清楚接种剂量的有132例

根据数据做估算，在12至29岁的男性中，第二次注射mRNA疫苗后，心肌炎/心包炎的估计发病率为41例/100万。作为对照，同一年龄段的女性发病率是4.2/100万；而≥30的男性为2.4例/100万。这证明了接种这两种mRNA疫苗的确增加了相关心肌炎/心包炎的风险[9]。

在已报告的病例中，大多数是轻微的。发病一般在接种疫苗后的第一周内，通常是在接种第2剂疫苗后。予以恰当的医疗处理后，大多数病患能迅速缓解[9]。

值得注意的是，美国强生疫苗被发现可能轻微增加 吉兰-巴利综合征（Guillain-Barre syndrome ，GBS)。但目前上市的两个mRNA疫苗没有发现这个现象。

4，关于猝死

中国台湾省在接受美国赠送的Moderna疫苗后，也有爆出接种后死亡的新闻。但是，并没有确定死亡个案跟疫苗的关系。

尚未有接种Moderna疫苗后猝死的规范化的死亡率估算数值，也没有跟同年龄、同性别的猝死的本底发生率做对比。因此，不能确定这种猝死是否由疫苗接种有关。

中国台北的101大楼

二，阿斯利康疫苗

关于阿斯利康疫苗副反应的报道最为人瞩目。

在早期的试验里就发现该疫苗接种后，约8%的人出现相对偏重的全身副反应 [10]。在3期临床试验时，接种者中有两例横贯性脊髓炎 [11]。一个被认为可能与疫苗接种有关，被描述为特发性短节段脊髓脱髓鞘；另一个是一名先前未被认识的多发性硬化症患者，被认为与疫苗无关。

在英国和欧盟，通过安全监测系统报告的脑静脉窦血栓形成169例，内脏静脉血栓形成53例-------对应约3400万的疫苗接种者。根据估算，这些罕见血栓疾病的发生率高于人群本底发生率。该类副反应，可以跟前文的mRNA疫苗做对照。

还有研究发现，阿斯利康疫苗可能让免疫性血小板减少性紫癜（ITP）的发生率略有增加 [12]。

尽管研究证实阿斯利康疫苗的引发罕见血栓、ITP，但总的发生率仍较为罕见。没有校正年龄、性别等因素下，阿斯利康的血栓事件副反应是百万之6.23；而中国车祸年死亡率是百万之71.4；而中国目前已上市的新冠疫苗的严重副反应发生率是百万之0.7；

也就是说，接种阿斯利康疫苗的严重副反应风险并没有比车祸风险高。

在这里又要讨论到中国台湾省的接种后死亡数据。跟前文一样，需要明确对比本底发生率才能确定是否真正增加了风险。

三，中国的灭活疫苗

中国已有多个灭活疫苗上市。目前主要的是科兴疫苗、国药疫苗等。由于笔者没有搜索到详细的数据，所以只能给大家看看大概数据。

根据今年5月28日中国疾控中心发布的我国新冠疫苗接种不良反应监测情况：

2020年12月15日至2021年4月30日，31个省、自治区、直辖市以及新疆生产建设兵团报告接种新冠病毒疫苗2.65亿剂次，报告预防接种不良反应31434例，报告发生率为11. 86/10万剂次。

在不良反应中，一般反应26078例，占不良反应总数的82.96%，报告发生率为9.84/10万剂次，其中高热（≥38.6℃）2722例、红肿（直径≥2.6厘米） 675例、硬结（直径≥2.6厘米）304例。

异常反应5356例，占不良反应总数的17.04%，报告发生率为2.02/10万剂次；其中报告前三位的反应分别为过敏性皮疹3920例、血管性水肿107例、急性严重过敏反应75例；

在异常反应中，严重病例188例，报告发生率为0.07/10万剂次。

总的来说，灭活疫苗技术路线成熟；其安全性久经考验。

当然，国内的确存在疫苗副反应上报、公布的透明性不够的问题。比如，笔者未能通过公开途径查询到疫苗副反应的具体细节。

不过，我能理解这样的做法。因为公众很容易误解疫苗的副反应；就如公众看到药品说明书后长长的副反应清单一般。

来自中国香港的研究报告，科兴疫苗的副反应率跟BNT疫苗相当。不过，中国香港的总接种人数有限，那些罕见的副反应不太可能被凸显出来。因此，还不能由此断定科兴疫苗的副反应真的跟BNT疫苗相当。

比如，香港就没有报道BNT疫苗的心肌炎/心包炎风险。很显然，因为香港BNT疫苗在青少年接种率未必有100万剂，这又如何能看出该疫苗的副反应呢？

同类比的是，BNT疫苗在青少年引发心肌炎/心包炎的副反应在新加坡有报道。新加坡的BNT疫苗接种数量是超过香港的。

6月23日，美国CDC疫苗专家组直播mRNA疫苗和心肌炎的研讨会PPT图片之一

四，合理的疫苗接种策略

1，如何看待疫苗保护率数据

大家要足够理性的看待疫苗保护率数据。保护率数据是这样计算的：

没打疫苗的感染率=A

打疫苗后的感染率=B

保护率数据=（A-B）÷A

很显然，保护率数据不只是由打疫苗后的感染率（即数据B）决定的。也很大程度受没打疫苗的感染率（即数据A）的影响。

在总人数确定不变时，随着接种疫苗的人数增加，人群感染病毒的数量会下降。这点哪怕是未曾接种疫苗者也会如此。

这就会导致没打疫苗的感染率，即数据A下降。那么，哪怕打疫苗后的感染率不变，保护率数据也会因此下降。

由此，我们可以发现，不同临床试验里的疫苗保护率数据是不能对比的。这都是没有考虑到不同人群的生活习惯，所处环境的因素。

考虑到目前已有的疫苗接种的抗体水平，以及现有的临床资料来看，灭活疫苗的保护效能在很大可能上不如已上市的两个mRNA疫苗：BNT、Moderna；但没有在一个随机对照试验里做对比，这个说法就不能说「确凿成立」。

实际上，只要我们人群里有足够多比率接种灭活疫苗，我们也能足够保护好大家。

2，保护率与安全性，如何选择？

疫苗接种策略一定要综合副反应，保护率，以及本身的人群。比如，在中国严防死堵的情况下，疫苗的保护能力偏弱一点是可以接受的；而对应的是：疫苗的副反应更应该被偏重。

同样，对于中国的高危人群。比如医护人员、器官移植病患、对外口岸人员等等，疫苗的保护效率应该被偏重。因为他们接触病毒，乃至死于病毒感染的风险远大于其他人。

对于高危人群来说，疫苗的副反应相对没那么重要。因此，疫苗副反应率是如此低（参考上文所述），死于新冠感染的风险是如此的突出，那选择保护效能更好的疫苗是必要的。

因此，对于高危人群，我们可能需要强化疫苗接种。比如，先接种2剂国产灭活疫苗，再在半年后接种一剂BNT疫苗也是合理的。

另外，BNT疫苗即将在国内生产，我们也有足够产能满足国内需求。

（后续还会研讨不同人群的具体疫苗接种策略）

特别感谢来自新浪微博的朋友：阿司匹林42195米、xiongyongqiang、庄时利和等。本篇文章参考了他们不少微博内容。比如，美国CDC关于心肌炎的研讨PPT来自“阿司匹林42195米”的微博。

参考资料：

1，Chapin-Bardales J, Gee J, Myers T. Reactogenicity Following Receipt of mRNA-Based COVID-19 Vaccines. JAMA 2021; 325:2201.

2，Shimabukuro T. COVID-19 vaccine safety update, Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) meeting, January 27, 2021. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-01/06-COVID-Shimabukuro.pdf (Accessed on January 28, 2021).

3，Shimabukuro T, Nair N. Allergic Reactions Including Anaphylaxis After Receipt of the First Dose of Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. JAMA 2021; 325:780.

4，FDA Briefing Document. Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting. December 10, 2020 https://www.fda.gov/media/144245/download (Accessed on December 09, 2020).

5，Centers for Disease Control and Prevention. Thrombosis with thrombocytopenia syndrome (TTS) following Janssen COVID-19 vaccine. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-04-23/03-COVID-Shimabukuro-508.pdf (Accessed on April 23, 2021).

6，Gee J, Marquez P, Su J, et al. First Month of COVID-19 Vaccine Safety Monitoring — United States, December 14, 2020–January 13, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021.

7，Sangli S, Virani A, Cheronis N, et al. Thrombosis With Thrombocytopenia After the Messenger RNA-1273 Vaccine. Ann Intern Med 2021.

8，https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-3-6-may-2021 (Accessed on May 26, 2021).

9，Gargano JW, Wallace M, Hadler SC, et al. Use of mRNA COVID-19 Vaccine After Reports of Myocarditis Among Vaccine Recipients: Update from the Advisory Committee on Immunization Practices - United States, June 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70:977.

10，Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet 2020; 396:467.

11，Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet 2020.

12，Simpson CR, Shi T, Vasileiou E, et al. First-dose ChAdOx1 and BNT162b2 COVID-19 vaccines and thrombocytopenic, thromboembolic and hemorrhagic events in Scotland. Nat Med 2021.