如何看待新冠病毒疫苗（上）

一，冠状病毒的特征

已知冠状病毒为RNA病毒，它的RNA基因组编码4种或5种结构蛋白，分别为

棘突(spike, S)蛋白、

膜(membrane, M)蛋白、

核衣壳(nucleocapsid, N)蛋白、

血凝素酯酶(hemagglutinin-esterase, HE)蛋白（只有HCoV-OC43和HCoV-HKU1有表达）

包膜(envelope, E)蛋白

最早发现的冠状病毒是HCoV-229E、HCoV-OC43；2003年发现了SARS-CoV；此后又很快发现了HCoV-NL63、HCoV-HKU1；2012年发现了MERS-CoV。

这次爆发流行的是 SARS-CoV-2 （也曾命名为2019-nCoV）；

在抗击2003年SARS-CoV、MERS-CoV时，医学界就开始了针对性的疫苗开发［1～3］。当时的研究就支持选择冠状病毒的棘突蛋白（Spike或简称S蛋白）作为靶抗原。

我们人为制造出冠状病毒的S蛋白，并采用各种技术思路送入人体送入人体当中，用它训练和激活人体的免疫系统，从而对抗未来可能入侵的新冠病毒。

为什么选择S蛋白?

因为S蛋白与宿主细胞上的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合并诱导膜融合[4]。

与SARS-CoV-1、MERS-CoV疫苗研究的数据类似，我们同样观察到针对SARS-CoV-2棘突蛋白的受体结合域（RBD）的抗体可以阻止病毒附着到宿主细胞，且能中和病毒的观察结果。很自然，棘突蛋白、以及RBD成为COVID-19疫苗开发的主要抗原靶点[5]。

冠状病毒的示意图

二，新冠疫苗的技术路线

目前主要的已上市的新冠疫苗的主要技术路线如下：

1，灭活疫苗：

科兴生物（Sinovac）

国药集团（Sinopharm）中国生物、

武汉生物制品研究所

2，重组蛋白疫苗

美国诺瓦瓦克斯公司（Novavax）；它主要采用NVX-CoV2373。、

俄罗斯的国家病毒学和生物技术研究所（Vector）

中国三叶草疫苗（SCB-2019）

3，腺病毒载体疫苗

中国康希诺公司（CanSino）、

美国强生公司（Johnson & Johnson）、

英国阿斯利康公司（AstraZeneca）、

俄罗斯加马利亚研究所（Gamaleya）

阿斯利康公司跟牛津大学合作，选择的是ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222（复制不全的黑猩猩腺病毒载体）。

强生公司采用腺病毒26作为载体。

中国康希诺公司采用腺病毒5作为载体。

俄罗斯加马利亚研究所的疫苗Gam-COVID Vac/Sputnik V。它是以腺病毒26载体初始剂量肌肉注射，21天后以腺病毒5载体增强剂量肌肉注射。

4，核酸疫苗，或者叫RNA疫苗

美国莫得纳（Moderna）公司、

德国BioNTech公司

德国的BioNTech公司的开发过程中，美国辉瑞（Pfizer）和中国的复星公司也有深度参与，所以也经常被人们叫做辉瑞疫苗。

辉瑞公司采用的是BNT162b2。

Moderna公司采用的是mRNA-1273。该疫苗还使用该公司的专利Matrix-M佐剂。

（这部分主要参考了王立铭、庄时利和两位老师的文章。）

三，不同的疫苗技术路线

1，灭活疫苗

灭活疫苗是一个经典的疫苗开发方法。其方法就是在实验室和工厂里大规模培养病毒，然后使用物理方法或化学物质破坏病毒的活性，再添加一些能够增强免疫反应的化学物质（学名叫做佐剂），最终制成成品疫苗。

注射灭活疫苗后，在理论上我们不能确定产生抗体针对的靶抗原是什么。不过实际临床工作里，发现注射灭活疫苗后，人体产生的抗体的靶抗原跟其他疫苗差别不大。

2，非灭活疫苗的技术路线

①，重组蛋白疫苗

就是人为把S蛋白的构象做改造，然后在工厂里生产出改造过的S蛋白，然后联合佐剂注射体内，从而诱导人体发生抗体。

Novavax疫苗的S蛋白有两个改造的地方，一个是使用了S-2P技术，插入了两个脯氨酸（K986P和V987P），另外一个在Furin酶切位点有三个突变（R682Q、R683Q和R685Q）。

这个小小的改变可以很好地稳定S蛋白构象，使得绝大部分的S蛋白都处于Prefusion的三聚体构象状态。

S-2P技术也运用在多种新冠疫苗上，包括两种mRNA疫苗（辉瑞、Moderna）以及腺病毒载体疫苗（强生）上。

②，腺病毒载体

把腺病毒加以改造，把负责生产新冠病毒S蛋白的基因放进去，然后直接把活的腺病毒注射到人体。

这些病毒进入人体之后可以感染一部分人体细胞，指挥这些人体细胞生产S蛋白。这样干脆把在工厂里生产S蛋白的步骤也给省略了，直接把人体变成疫苗生产车间。

③，核酸疫苗，或者叫RNA疫苗

这条技术路线就是制造出大量的、编码刺突蛋白的RNA分子，用脂纳米颗粒包裹起来，直接注射到人体中。

这些脂纳米颗粒可以和人体细胞融合，把RNA分子释放进入人体细胞。从而指挥人体细胞生产S蛋白。也同样省略了工厂生产S蛋白。

这条技术路线相对而言是最新的，在新冠疫情之前，人类还没有将任何一款核酸疫苗推进到3期临床。

可以通过社交媒体学习到很多知识。本篇很多内容经我查证后而摘自新浪微博。

四，关于疫苗的保护效果

随机对照研究时，保护率数据是这样计算的：

没打疫苗的感染率=A

打疫苗后的感染率=B

保护率数据=（A-B）÷A

很显然，保护率数据不只是由打疫苗后的感染率（即数据B）决定的。也很大程度受没打疫苗的感染率（即数据A）的影响。（感谢微博好友xiongyongqiang纠正了我的错误观点，从而才有了本篇正确的疫苗保护率计算方式。）

然而，当疫苗接种率高涨，整个人群的感染率下降时-----这恰恰证明疫苗有很好的保护效果。你可以发现计算出来的疫苗的保护率数据反而可能是下降的。

我们同样也可以发现，不同疫苗的保护率数据不好做对比------除非在同一个随机对照试验里。

因为不同纬度地区，不同社区人群（有不同的社交活动习惯），他们的基础感染人数（即数据A）是大大不同的。

而且，不同随机对照试验里的数据B的定义也可能有差异；因此，不同随机对照试验里的疫苗保护率不宜做直接对比。

目前各个已上市疫苗的保护率数据都可以查询到。可以发现国产疫苗的保护率数据不如BNT等国外疫苗。但因为不是同一个随机对照试验出来的，所以这些保护率数据是不能做对比的。

实际上，我只看到了英国的一个研究是直接对比BNT跟阿斯利康疫苗。该对照试验结论是：BNT疫苗好过阿斯利康疫苗。

因此，我后面提到的系列研究要注意几点：

不在一个随机对照研究里做对比，不同疫苗的保护率数据不可做直接对比。

真实世界的保护率数据受多因素影响；比如接种人数上升后，导致感染率下降的影响。

1，乌拉圭的真实世界数据

在今年5月时，南美洲国家乌拉圭卫生部的跨学科团队撰写的《疫苗有效性报告》日前公布。该报告的结果是根据截至5月25日86.27万人完全接种疫苗后的数据得出的，其中71.27万是科兴疫苗，15万是辉瑞疫苗。

在完成两剂科兴疫苗接种的71.27万人中，仅有5360人在接种第2剂疫苗14天后新冠检测呈阳性，其中19人需要进入重症监护病房治疗，6人死亡。

乌拉圭的数据显示，科兴疫苗能降低感染率57％，辉瑞疫苗能降低感染率75%；科兴疫苗使重症监护率降低95％，辉瑞使重症监护率降低99％；辉瑞预防新冠病患者死亡的有效率则是80%，比科兴的97%低。

该研究是真实世界研究。因为并非同时开展的随机对照试验，因此还不能依此断定两个疫苗的优与劣。

2，泰国的医护人员数据

今年7月，泰国宣布68万名医护人员完成接种两剂中国科兴灭活疫苗，4月至今共有618名医护人员确诊感染新冠病毒，其中1名护士病亡，另1名医护情况危重。

请注意，因为是医护人员。所以，他们的自我防护意识比较强，所以这个突破感染率是不能推广到所有人群的。

6月28日～7月2日，泰国对2239个新冠确诊病例样本进行检测，感染德尔塔毒株（印度 变异）的占比约32.2%～52.2%。

那么没有接种的数据呢？泰国医护人员科兴接种比例是97%。而没有接种的感染人数是2万，而感染人数100多，死亡6人。估算结果是真实世界保护率为80%。

3，来自美国的真实世界数据

美联社分析了 5 月份的数据，发现 853,000 多例新冠住院病人中，99.9%没完成疫苗接种；在超过 18,000 例新冠死亡病例中，99.2%没完成疫苗接种。美国CDC主任说，这些成年人的死亡本可避免的。美国现在新冠已经变成未接种者的流行病。

实际上，美国6～7月的新冠感染人数再次反弹。但主要发生在那些接种率低于40%的地区，而且也主要是那些未接种疫苗的人罹患。

4，来自土耳其的随机对照研究数据

今年7月，土耳其Hacettepe大学在Lancet发表了重磅文章，报道了科兴灭活病毒疫苗ConoraVac在该国3期临床试验结果。在这项3期RCT临床试验中，被随机分组后，6646人接受疫苗，3470人接受安慰剂。研究按照ITT开展。在接种两剂后的43天随访中，疫苗接种组9人发生有症状感染，安慰剂组32人感染。由此计算的疫苗保护率为83.5%（95% CI 65.4–92.1；p<0·0001）。

5，来自智利的真实世界数据

今年7月7日，智利卫生部在《新英格兰医学杂志》上公布了科兴新冠疫苗在智利的真实世界保护率数据。

该研究于2021年2月2日至5月1日进行，共统计1020万人。在接种完2针的人群中，预防Covid-19的效力为65.9%，预防住院的效力为87.5%，预防ICU的效力为90.3%，预防Covid-19相关死亡的效力为86.3%。

6，哥伦比亚的真实世界数据

哥伦比亚《周刊》7月8日报道：该研究由哥伦比亚卫生当局发起，针对哥伦比亚应用数量最多的新冠疫苗——科兴灭活疫苗（Sinovac）和辉瑞mRNA疫苗（Pfizer），统计了各年龄段受种者在完全接种2款新冠疫苗后被突破感染而死亡的几率。结果如下：

20岁以下及20到49岁的年轻人群：辉瑞疫苗和科兴疫苗均为0；50到59岁：辉瑞疫苗为0.023%，科兴疫苗为0；60到69岁：辉瑞疫苗为0.033%，科兴疫苗为0.03%；70到79岁：辉瑞疫苗为0.0137%，科兴疫苗为0.0329%；80岁及以上：辉瑞疫苗为0.088%，科兴疫苗为0.083%。 

总的来说，接种疫苗是必要的。无论是国产疫苗，还是其他国际疫苗的有效率都较为理想。

相对可肯定的是，辉瑞/BNT疫苗为代表的mRNA疫苗的保护率似乎要稍好于其他疫苗。比如，英国一项严格的随机对照研究里，BNT疫苗的保护率要稍好于阿斯利康疫苗。但差距并不大。

但是，保护率点滴差距并没有那么重要。只要有足够多人接种疫苗，都足以让该病远离我们。唯一要担心的是接种人群不够多，以及接种的副反应。

（接种副反应等问题留待后续）

特别感谢来自新浪微博的朋友：

1，为格命思奔 。他本人在冠状病毒疫苗的研发方面做出过杰出贡献，比如对S蛋白的构象改造，从而让新冠疫苗成为可能。本文参考了他多篇新浪微博的文章。

2，庄时利和。他写过很多高质量的新冠疫情的文章。他对疫苗里的S蛋白改造的解读让我学到很多。从他那里学习到很多知识。

3，王立铭。王老师的文章《巡山报告 No.24：有了疫苗，世界会好么？》通俗易懂，可以作为理解新冠疫苗的门槛。本篇文章大量引用该篇文章内容。

4，子陵在听歌。他持续不断为我们解读各种新发表的学术研究论文，尤其是感染病学、疫苗等领域的内容。让我对新冠感染的最新进展不陌生。

5，LeBonHomme。我从他学到了很多关于新冠病毒，以及如何研读疫苗的保护率数据的研读等，

6，xiongyongqiang。我曾写微博涉及疫苗保护率计算方式。但我搞错了，是他纠正了我。我从他那里学习到很多知识。

7，鼎盛风清。从他的微博可以找到各种新冠疫苗研究的数据，是一个关于新冠疫苗研究的宝藏。最后一个关于哥伦比亚的研究报告完全摘自他的微博。

实际上，我还从其他不少朋友那里学习到很多。本篇文章大量参考了他人的文章、微博内容，但却未能一一致谢。

参考资料：

1，Graham RL, Donaldson EF, Baric RS. A decade after SARS: strategies for controlling emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol 2013; 11:836.

2，Tortorici MA, Veesler D. Structural insights into coronavirus entry. Adv Virus Res 2019; 105:93.

3，Pallesen J, Wang N, Corbett KS, et al. Immunogenicity and structures of a rationally designed prefusion MERS-CoV spike antigen. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114:E7348.

4，Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020; 579:270.

5，Krammer F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature 2020; 586:516.