《自然通讯》:生物钟与身体同步,也与病毒同步...

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昼夜节律是一种普遍存在的内源性计时系统(生物钟),大约以24小时为一个周期,控制着身体一系列生物过程,包括激素分泌、代谢循环和对病原体的免疫保护。哺乳动物中的昼夜节律信号传导途径几乎存在于每个细胞中,主要受一系列转录/翻译反馈环控制。然而,这个途径也可能被病毒所用。

近日,发表在《Nature Communications》上的一项研究中,来自英国剑桥大学领导的研究团队发现,昼夜节律转录因子(BMAL1)会与乙型肝炎病毒基因组结合。这种病毒-宿主的相互作用促进了细胞和动物模型中的病毒感染。也就是说,昼夜节律还在影响乙肝病毒的复制。该研究为开发新的抗病毒药物提供了重要途径。

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乙型肝炎病毒(HBV)是全球性重大公共卫生健康问题之一。目前尚无有效的治疗方法。据世界卫生组织的数据显示,每年有超过2.7亿人感染HBV,至少88万人死于肝硬化和肝细胞癌。

虽然目前已有治疗乙肝的干扰素和核苷类药物,但因HBV可以在人体肝脏细胞核内形成共价闭合环状DNA分子(cccDNA)并整合入人体基因组,使其病毒DNA形式能稳定存在。而这也正是HBV能在体内维持长期慢性感染且难以清除的关键。

生物钟被认为大约已有25亿年的历史,可以追溯到在大氧化事件期间释放大量氧气的蓝藻。有趣的是,人体氧感受器的许多因子与用来感应时间的因子是同源的,而且越来越多的证据表明昼夜节律与缺氧信号途径之间存在相互作用

牛津大学纳菲尔德医学院Jane McKeating团队先前的研究已发现,这个古老的氧感受器通过缺氧诱导因子促进了HBV的复制。但HBV是否已经进化到利用这两条古老的途径(生物钟和氧感应)感染肝脏呢?这个谜题已逐渐被揭开。

HBV在肝脏中复制,其中约20%的肝脏基因呈现出节律性表达模式,这表明病毒已成功进化并持续存在于这个昼夜节律调控的器官中。昼夜节律因子BMAL1/CLOCKREV-ERB是肝脏转录组的主要调节因子。最近的研究已表明,BMAL1具有在促进人类免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒复制的同时抑制疱疹、流感和呼吸道合胞病毒的多重作用。这意味着昼夜节律途径在确定宿主对病毒易感性中的动态核心作用。

在这项研究中,该团队建立了一个昼夜循环的dHepaRG肝细胞模型,并证明了REV-ERB激动剂在抑制HBV受体牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)表达和HBV进入原始靶细胞中的直接作用。节律性循环因被激动剂抑制而减少。此外,研究人员证明激动剂在所测试的剂量范围内对HepaRG细胞没有毒性。

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随后,通过人肝嵌合小鼠实验,研究人员发现REV-ERB的药理学激活可以抑制HBV感染,BMAL1与HBV基因组结合从而增加了病毒启动子活性的作用。通过REV-ERB配体对BMAL1的药理学抑制降低了前基因组RNA和从头颗粒分泌。

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这项研究表明嗜肝DNA病毒科中的E-box基序突出了BMAL1在调节这个DNA病毒家族中的进化保守作用。

总之,该研究为深入理解和治疗慢性HBV感染的靶向性提供了创新途径。

论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-21821-0

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