86%仿制，中国急需建立自己的新药研发体系 | 造就Talk·姜雪峰

新冠肺炎疫情愈演愈烈，至今却仍未研发出特效药。

上周，我们梳理了近期针对新冠肺炎疫情药物的研发情况（传送门：一种可能有效的药物？新冠病毒肺炎最新药物研发情况一览）。吉利德公司的Remdesivir为新冠肺炎的治疗带来了希望。所有人都期盼着，药物研发的脚步能够加快，能为我们带来更多好消息。

然而，自主研发药物，并不如我们想象的那么简单。

姜雪峰

华东师范大学化学与分子工程学院

教授、博士生导师

我国人口将近占全世界人口总数的四分之一，癌症患者数量也基本上是占到全世界的四分之一，近22%。

那么，在我们身边，就在中国，你知道每分钟有多少人有可能会被检查出癌症吗？

每分钟，六个人。

就在这个演讲的过程中，每分钟，中国大地上就会有六个人被诊断出癌症，同时，有五个人因癌症而死亡，它意味着每年中国有将近280万人因癌症而死亡。

这些数字只是数字，它非常冰冷。

如果这件事情发生在我们每个人身边，或者发生在亲戚朋友身边，甚至发生在我们自己身上的时候，这将是一件很可怕的事情。

那么，癌症为什么难治？

它主要有三大挑战，一个就是早期初检困难。绝大多数癌症被发现的时候，已经到了中期和晚期，甚至是已经扩散。

其次，癌症容易耐药、复发。许多癌症刚开始做了手术、化疗，隔了两三年之后，突然复发，可能要再次手术，当再次化疗时还可能出现耐药性，这也是癌症比较难以治疗的一个巨大难题。

更沮丧的是，化疗的副作用是非常大的，除了掉头发、胃痛、呕吐、恶心，还会产生骨髓抑制、白细胞降低，甚至出现败血症，这些随时都可能要了患者的性命。

在癌症检测方面，最传统的癌症早期检测，一般都会采用穿孔或直接在组织上取样，才能够确定到底是不是癌症。

以这种方式发现的时候，它通常已经形成瘤了，这个时候一般都会比较晚。

假如我们能像检测其它疾病一样，只要抽取血液就可以发现癌细胞、或癌症的特征信号出现，那么就有可能尽早的进行治疗。

为什么这件事情实现不了？因为癌症的信号在血液当中的表达是非常低的。

但我们也有一些突破方向，比方说DNA的甲基化。

当身体出现癌症的时候，某些DNA的甲基化是会发生大幅度变化的，要么特别低，要么特别高。

我们身体当中的DNA胞嘧啶，在链脲霉素的作用下会转移甲基到这个位置上，就会发现它变成一个甲基化的胞嘧啶。

这在我们的生命现象是一个常数，但是癌发了以后你会发现常数非常的低，或者非常的高。

DNA甲基化是检测早期癌症的新契机

但是，我们在血液当中游离的DNA只占到身体血液重量的千分之一，而癌细胞的DNA又在常规的DNA里面占千分之一左右，也就是说十的负六次方这样的一个级别去检出癌细胞的时候，一定会有很大的难度。

科学家也在不断地研究，如何在这种超低浓度下检测出DNA甲基化浓度的突然变化，如果这个方向突破了，就有可能在血液当中检测出癌症。在这个方向上，科学的模型已经形成，产业化也在不断推进当中。

那么，癌症容易复发，容易扩散，这是为什么呢？

因为传统的化疗药物经常会出现“杀敌一千自损八百”的情况。

我们会发现紫杉醇有很好的药效，一开始可以把癌细胞指数降得非常低；

我们会发现长春碱几乎可以把癌细胞杀光，但是过一段时间它又会卷土重来。

当我们杀死癌细胞的时候，我们把许多正常的细胞也同时杀死了，因为广谱的化疗药物是没有识别效应的。

当我们不断了解生命现象的时候才发现，实际上我们身体里有一些东西就是能够识别癌细胞的。

比方说抗体。抗体是什么？当我们身体产生非内源性物质的时候，我们就会激发出抵抗它的这种分子，这个分子就是这样的一个Y型结构，也就是抗体。

它是由四个肽链组成，两个长长的肽链和两个短短的肽链，它们之间用硫硫键相连接，而这两个短短的肽链就可以特异性的结合抗原糖蛋白来识别癌细胞。

科学家就利用这样的原理，重新建立一种新的药物思路，叫ADC抗体偶联药物。

可定点定向杀敌的ADC靶向

假如我们把能够识别癌细胞的抗体放在这一端，把我们平时有很好药效的化疗药放在另外一端，中间连上一个长长的“连接链”，就相当于带了一个拖挂车，而这个抗体就相当于我们导弹的苗子，它可以找到癌细胞，特异性的结合癌细胞。

这时在癌细胞里有一个特殊的现象，谷胱甘肽的含量比常规细胞谷胱甘肽的含量要高十倍以上，而谷胱甘肽就是两个氨基酸连接后的二肽，带一个硫巯基，而这硫巯基可以把“连接链”里的硫硫键打开，从而定点定向的释放抗癌药物，让抗癌疗效好的药物不会去破坏正常的细胞，去选择性地杀灭癌细胞。

这样的方式更加有效，也更加高效。这样的理念在药物领域已经广泛开展和大幅前进。

针对第三点，药物的副作用，这是我们人类以及药物学家特别难以解决的。实际上这也是药物发展朝另外一个方向走的原因，而这一类新的药物就叫内源性药物。

什么叫内源性药物？顾名思义，它就是我们身体里面能产生的东西，我们生命中能产生糖、蛋白、多肽、氨基酸、核苷等等。它产自于我们的身体，又是我们身体各种生命现象、健康现象的解码器，它就有可能设计成药。

在这里面也举一个例子，其实这并不是一个特别新的概念。

我们在座的每一位朋友可能都在历史书上学过——1965年，我们中国在世界上第一次人工合成了牛胰岛素。

大家可能会问了，一个牛胰岛素的合成为什么会引起这么大的反响？竟然写进了历史教科书，而很多媒体也说，当年这个工作是有可能拿诺贝尔奖的。

那么，我们先来看看牛胰岛素的结构，它是由两条长长的肽链连接起来，第一条肽链由21个氨基酸连接在一起，第二个肽链由30个氨基酸连接在一起，而它们之间又由三个不同的过硫桥键连接在了一起，这就形成了牛的胰岛素。

重要的是，你只要把牛胰岛素中的8位氨基酸，10位氨基酸以及30位氨基酸，这三个氨基酸替换成另外三个氨基酸，它就从牛的胰岛素变为了人的胰岛素。

那么大家又会问了，为什么人的胰岛素有这么重要？

因为糖尿病就是因为胰岛素的分泌紊乱造成了糖代谢的紊乱，所以糖尿病到现在的治疗也主要是用胰岛素的注射方式来进行。

所以大家就应该明白，为什么当年牛胰岛素的人工合成对于我们人类的健康和生命的认识至关重要。

而多肽的胰岛素类药物，它就是一种内源性药物，因为胰岛素是能够被生命所分泌的。

内源性药物

除了这种胰岛素的内源性药物以外，还有像多糖类、核苷类、其它的肽类，甚至是维生素类，它都可以成为我们现代药物设计的一个基元结构。

那么，癌症药物研发，我们缺席了吗？

早期上市的ADC抗体偶联药物一共有四种，包括2011年日本武田上市的本妥昔单抗，2013年罗氏上市的曲妥珠单抗，2017年辉瑞制药同时上市的两个治疗白血病的吉妥单抗和奥英妥珠单抗。

这四个单抗药物体现了ADC这个理念已经可以有很好的靶向治疗效果，这几个药在2016年的全球销售量达到了五亿到八亿左右。它不仅是一个科学模型和理念，它已经走向了药物的实践。

2018年以来，已经有非常多的药物都在思考运用ADC抗体偶联这样一个科学模型。

近期公布的癌症总体数据显示，美国自2017年开始，癌症死亡率连续三年下降。

中国癌症死亡率逐年上升

这对于我们整个人类都是一件非常欣喜的事情。我们需要去思考，这些数据背后到底告诉了我们什么。

美国的ADC药物研发是十分超前的，从上个世纪就开始布局，不断的投资、投入、研发。经过几十年的努力，美国的癌症死亡率终于逐步下降。

在欧美的产业链体系里，制药业几乎都可以排在前三名，而我国行业产业链里盈利的排名，制药却排不到前十名。这需要我们整个社会，包括政府和资本，更关注药物的科技布局和产业发展。

中国产业链中排行前十的产业

为什么我们要思考中国的原创药？因为它不仅仅是科学的原创，更重要的是为我们自己人种和民族的原创！

癌症是有地域性差异的。

我们说一个常识，白种肤色很漂亮，但会有一个天生的缺陷，易得皮肤癌。对于我们亚洲人群，我们常出现的一种癌症，是欧美人不常出现的，比方说胃癌、食道癌。

世界上70%左右的胃癌和食道癌出现在亚洲人群，这可能与我们亚洲人群饮食的辛辣、热、烫有一定的关系，而这些疾病在欧美的医药市场里面并没有太多布局。

癌症地域差异

由于我们人种的不同和民族的不同，我们也必须建立属于自己的医药创新体系。

我们国家经过这几年不断地积累和布局，也在朝这个方向发展。大家都可以期待，在不远的未来我们也有可能像美国一样降低癌症的死亡率。

中国创新药在早期并不是特别乐观，因为创新的来源一定是基础科研，很多的学科还在逐步建立的过程中。从2015年的市场上可以看出，278种国产药上市，其中239种是仿制药，达到86%，也就是只有14%的创新药。

而现在，我们上海的张江药谷就是这样的集群式发展，它汇聚不同的药企，医药产业链的不同端位都组合在一起，大家集中力量干好各自擅长的事情，化学做好自己的化学，生物做好自己的生物，药学做好自己的药学，集成式、合成式发展。再结合AI与大数据，就会走出我们中国医药创新的新思路。

新药创制，不仅仅是科研工作者一个群体的事情，它是集科学创新，产业协同以及药企集群于一体的。

这是一个巨大的产业链、产业生态，不是某一个集体或者某一个公司能够单独完成的。

希望在未来，我们能够把可怕的癌症变成不可怕的慢性病，我们更希望它能够变成可以根治的常见病、普通病。