RAS的第三次“红利”出现了

RAS抑制剂的革命性突破仍在继续。

在今年ASCO大会上，KRAS抑制剂Daraxonrasib凭借亮眼临床数据成为行业焦点，获得了全场掌声，也让RAS抑制剂再次站上风口。

胰腺癌恶性程度极高，患者5年生存率仅13%，常规治疗后中位生存期不足6个月。而 Daraxonrasib单药治疗，可将晚期胰腺癌患者中位总生存期延长至13.2个月，中位无进展生存期（PFS）提升至7.2个月，实现患者生存期翻倍。

不过，这并非RAS抑制剂的疗效上限，药企还在试图不断推高其治疗天花板。

6月8日，Tango Therapeutics公布PRMT5-MTA抑制剂Vopimetostat联合Daraxonrasib治疗MTAP缺失、RAS突变晚期胰腺癌患者的1/2期临床研究数据。结果显示，在12名可评估患者中，客观缓解率（ORR）高达92%，疾病控制率（DCR）达100%，患者6个月PFS达90%。非头对头对比单药方案，该联合疗法的抗肿瘤应答率与疗效持久性实现跨越式提升。

对于长期因缺乏有效治疗且预后极差的胰腺癌来说，这样的疗效无疑具有里程碑意义。也正因此，尽管这还只是早期小样本数据，但消息公布后，Tango股价一度大涨52%。

更关键的是，此次临床结果验证了，PRMT5-MTA抑制剂与RAS抑制剂联用，能实现1+1>2的效果。这也意味着，RAS抑制剂的第三次红利出现了。

/ 01 /“前所未有的活性”

MTAP缺失在多种肿瘤中较为常见，全球约10%-15%的肿瘤患者存在MTAP纯合缺失，其中胰腺癌患者MTAP缺失比例更是高达40%，肺癌占比约15%。临床统计发现，RAS突变与MTAP缺失具有强相关性，在胰腺癌中，KRAS突变合并MTAP缺失的比例占比达18.9%。

同时，早期研究显示，PRMT5抑制与RAS/MAPK通路抑制存在显著协同效应。KRAS抑制剂负责阻断肿瘤细胞生长，而PRMT5抑制剂进一步切断肿瘤细胞的代偿机制。本次Tango Therapeutics发布的临床数据，进一步印证了二者联用的临床潜力。

Leerink Partners的分析师评价此次结果称：“疗效结果不言自明”，这是二线治疗中“前所未有的活性”，并指出配对药物在反应率和持久性方面具有“强大的协同作用”。

从公布的数据来看，联合疗法在疗效和持久性上协同优势明显，甚至产生“1+1＞2”的效果。

在未经治疗和既往接受过治疗的患者中，单用Vopimetostat治疗的ORR分别为15%和25%，在Daraxonrasib的单药研究中，既往接受过治疗的胰腺癌患者的ORR为33.2%。

而Vopimetostat联合Daraxonrasib用于既往接受过治疗的12名MTAP缺失和RAS突变型胰腺癌患者，ORR达到了92%（11/12）。

在疗效持久性方面，Vopimetostat联合Daraxonrasib治疗组6个月无进展生存期率达到90%，而Vopimetostat联合Zoldonrasib组6个月无进展生存率达到74%。对比当前化疗治疗平均6个月的生存期，联合疗法的持久性优势已经显现。

Wedbush分析师Driscoll表示：“与单用Daraxonrasib相比，采用联合治疗策略的患者起效更快，且在前3至4个治疗周期内疗效持续加深”。

同时，该研究还探索了Vopimetostat与另一款KRAS G12D抑制剂 Zoldonrasib 的联用方案，该组27例胰腺癌患者ORR为 52%，DCR为96%，疗效虽不及Daraxonrasib组合，但依旧优于单药治疗。

除此之外，Vopimetostat与Daraxonrasib联合疗法的适应症还实现了跨瘤种拓展。研究中纳入 3例非小细胞肺癌患者，结果显示，ORR达100%，且所有疗效均得到确认。这意味着，该联用策略有望推广至更多存在双突变的实体瘤。

安全性层面，两组联用方案整体耐受性良好，未出现严重不良事件，也无患者因不良反应终止治疗。仅在DLT2组（vopimetostat 250mg、daraxonrasib 100 mg）的2例患者中报告了3例DLT事件，包括1例3级皮疹和1例3级口腔炎和疲乏。

凭借优异的临床数据，Tango Therapeutics 股价单日涨幅大涨50%。公司也顺利完成6亿美元的认购融资，以此加速Vopimetostat的临床开发进程。

/ 02 /仍有待提升

尽管华尔街热情高涨，但需要说明的是，这份数据仍存在一些争议。

首先，可评估患者数量较少，共有20名患者接受Vopimetostat联合Daraxonrasib治疗，可评估患者仅有12名，样本量较少。

其次，数据公布结果时间早，仅展现了6个月无进展生存期，无法反映长期生存情况。数据范围有限，不足以预测长期疗效以及潜在毒性。

另外，药物剂量暗藏安全性隐患。Leerink Partners的分析师指出，本次研究选定的Daraxonrasib剂量均为100mg，而100mg的剂量远低于RevMed公司单药治疗的300mg剂量和化疗联合治疗的200mg剂量，这可能提示存在药物相互作用或毒性重叠。

单独来看，Vopimetostat单药在250mg标准剂量下耐受性优异，既往临床中3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）罕见，被视为拥有同类最佳的安全性。而依托合成致死机制，Vopimetostat对正常细胞损伤极小，非靶向毒性极低，因此，联用方案的安全压力，可能主要来源于 Daraxonrasib。

Daraxonrasib的“毒”也是公认的。

一项Daraxonrasib针对接受过治疗的晚期RAS突变胰腺癌患者的研究显示，≤120mg组发生3级及以上TRAEs发生率为26%，而300mg组为38%。联合化疗方案下，毒性被进一步放大，≥3级TRAEs发生率高达73%。这也提示，Vopimetostat联合Daraxonrasib的毒性风险仍需进一步观察。

尽管存在上述种种不足，但对于胰腺癌这类长期缺乏有效治疗且预后极差的癌症来说，PRMT5抑制剂联合 Pan-RAS抑制剂取得的超高早期缓解率，依然让整个行业备受鼓舞。

Tango Therapeutics首席执行官Malte Peters表示：“这些令人信服的结果强化了我们的信念，即基于Vopimetostat的RAS抑制剂联合疗法可能为MTAP缺失型胰腺癌患者提供一种无需化疗的治疗选择。鉴于这些数据，我们计划优先推进Vopimetostat联合Daraxonrasib方案在MTAP缺失型胰腺癌一线治疗中的3期临床试验。”

从Tango Therapeutics官网披露的信息来看，其已开展4项Vopimetostat联合Ras抑制剂治疗胰腺癌的临床研究。除了上述两款RAS抑制剂，其还同步推进与Erasca旗下泛RAS分子胶ERAS-0015的联用研究。

目前Vopimetostat单药治疗胰腺癌的临床项目已全部收尾，研发重心全面转向联合疗法。

/ 03 /第三波红利在路上

虽然Vopimetostat能否上岸还不得而知，但仍然预示了：对于药企来说，RAS赛道的第三波红利在路上。

纵观肿瘤靶向药物的发展历程，单药治疗只是起点，联合治疗是所有靶向药物的最终归宿。目前看，抑制剂的发展轨迹，与此前EGFR、ALK抑制剂也愈发相似：依托单药实现市场突破后，联合用药必然成为下一阶段的主流研发方向，且联用思路也具备共通性。

透过Daraxonrasib的临床试验就能看出，目前其已开展的联用临床研究十分丰富，涵盖化疗、多靶点靶向药及免疫药物等多个方向。

首先是同靶点联用。在这一点上，Revolution已经做出了尝试。KRAS G12C抑制剂Elironrasib联合Daraxonrasib、KRAS G12V 抑制剂RMC-5127联合Daraxonrasib的临床研究正在进行中。而从思路上看，联合用药是为了解决KRAS G12的耐药问题。

其次是跨靶点协同。针对同一患者群体、不同致病靶点进行联合用药，是当前热度最高的研发方向，Vopimetostat联合Daraxonrasib正是该思路的典型代表。这也已成为全球药企布局的重点，安进的Anvumetostat、BMS的BMS-986504均是PRMT5抑制剂，目前均已开展联合Daraxonrasib的临床试验。国内药企同样紧跟前沿，和誉医药布局了PRMT5抑制剂ABSK131与pan-KRAS抑制剂ABSK211的联用研究，且ABSK211潜在安全性优势明显，值得期待。

瑞银机构分析指出，现有数据充分证实PRMT5通路与RAS通路具备优秀的协同作用。随着 Daraxonrasib在二线胰腺导管腺癌领域顺利推进上市，叠加今年陆续公布的多项联合用药早期临床数据，Revolution公司的股价与市场价值有望迎来持续上涨。

再次是针对上下游信号通路的联用。如下图所示，在该信号通路上，MYC、ERK、AKT、PI3K、mTOR均是可以作为联用治疗的靶点。

这一联用逻辑已经在KRAS G12C抑制剂得到临床验证。在 KRYSTAL-1 Ib 期研究中，KRAS G12C抑制剂Adagrasib联合EGFR抑制剂西妥昔单抗，用于结直肠癌、非小细胞肺癌及胰腺导管腺癌治疗。数据显示，结直肠癌患者单用Adagrasib客观缓解率仅18.6%，联合西妥昔单抗后直接提升至46.4%，通路联用的增效作用十分明确。

Daraxonrasib同样也开展了与西妥昔单抗的联合临床试验，用于治疗胃肠道实体瘤患者，以期进一步打开治疗适应症空间。

除此之外，免疫检查点抑制剂也是RAS抑制剂重要的联用伙伴。RAS突变肿瘤普遍存在肿瘤微环境免疫抑制现象，单药靶向治疗难以彻底清除肿瘤细胞，而靶向药物联合免疫药物，可同步实现 “杀伤肿瘤细胞+激活机体免疫” 的双重作用。

目前，Daraxonrasib联合PD-1抗体依沃西单抗的研究已经启动，覆盖NSCLC、CRC等多种晚期、转移性实体瘤。

从目前布局来看，Daraxonrasib已经不再只是单纯的RAS抑制剂，而更像是一个联合治疗平台。无论是联用EGFR、MTAP合成致死，还是免疫治疗，Revolution几乎都已提前落子。

而从行业发展趋势来看，继G12C、泛RAS两大发展浪潮之后，RAS抑制剂正在迎来第三次红利期。风向已然明朗，未来，多靶点、多机制的联合用药模式，也将持续推动RAS靶点药物突破疗效边界，为更多肿瘤患者带去生存希望。