一群一兴奋就瘫倒的狗，意外改写了无数人的睡眠

1976年，斯坦福大学睡眠障碍诊所里，迎来了一群特殊的“病人”。

它们是一群活泼的杜宾犬和拉布拉多犬。但诡异的是，每当它们处于最兴奋的时刻——比如当研究者递上最喜爱的食物，或与它们玩耍嬉戏时——就会在欢快中骤然“断电”，四肢瘫软倒地。

它们意识完全清醒，却一动也不能动。

这幕古怪的场景，看似与普通人的生活相去甚远，但正是这个特殊的犬群，最终为全球数亿失眠患者带来了全新的治疗方案。

撰文 | 李娟

一种奇特疾病：突然睡去、清醒却不能动

这种奇特的疾病，其实早在19世纪末就进入了医学界的视野。

患者会在白天过度嗜睡，更吓人的是，他们可能在开车、工作，甚至交谈时，毫无征兆地、不可控制地睡去。另有约70%的患者会出现猝倒——当体验大笑或兴奋等强烈情绪时，全身或部分肌肉会突然失去张力，瞬间瘫软，但他们的意识是完全清醒的。这种肌肉失控可能持续几秒到几分钟。

1880年，一位法国神经病学家将该病命名为Narcolepsy，源自希腊语narkē（麻木）和lēpsis（攻击），意指麻木发作，中文译作发作性睡病。这种疾病分为两型：1型有猝倒症状，2型没有猝倒症状。

图1：猝倒（Cataplexy）的特征为由情绪诱发的、突发的肌肉无力发作，发作期间患者意识清醒。这类发作通常始于面部与颈部肌肉无力，随后逐渐蔓延，累及四肢与躯干肌肉。| 图源：参考文献[11]

毫无疑问，这种疾病对生活的影响是灾难性的。在人群中，每2000人里就有1位患病。

更糟糕的是，由于症状复杂且不被理解，该病从首次发病到最终确诊，平均需要经历7到14年。在这个漫长的过程中，患者往往被误诊为抑郁症、癫痫或精神疾病，承受着学业失败、工作丧失、车祸风险升高以及被社会孤立的巨大痛苦。

在整个19世纪和20世纪的大部分时间里，医学界对它的病因完全不明。治疗仅限于使用兴奋剂控制嗜睡症状——缓解表象，却无法触及根源。

直到20世纪70年代，一个偶然的发现才为解开这个百年之谜铺平了道路。

一群特殊的狗：改写睡眠科学的意外主角

斯坦福大学的William Dement教授被誉为“睡眠医学之父”。1964年，他建立了世界上第一个睡眠障碍诊所——斯坦福睡眠障碍诊所（Stanford Sleep Disorders Clinic）。

1973年，一只叫做Monique的贵宾犬点燃了他的兴趣，它表现出与人类发作性睡病完全相同的症状——白天过度嗜睡和猝倒发作。

1975年，Dement在杜宾犬中发现了家族性的发作性睡病，随后，他建立了发作性睡病犬群落（Stanford narcoleptic dog colony）。到1995年，这个犬群已经繁育了669只狗，其中487只存活，78%是杜宾犬。

这些狗与人类患者表现出惊人的相似性：过度日间嗜睡、猝倒、睡眠片段化、快速进入REM（快速眼动睡眠，此时大脑活跃，梦境发生）睡眠。更重要的是，研究者可以通过特定刺激诱发猝倒：给狗喂最喜欢的食物，或者和它们玩耍。当狗因兴奋而摇着尾巴奔向食物时，它们会突然僵住，四肢瘫软，倒在地上——就像被“断电”。

通过遗传学分析，Dement的团队发现：在这些犬中，发作性睡病由单一基因控制，遗传方式简单——常染色体隐性遗传。既然这一疾病临床表现清晰、遗传特征明确，那么究竟是什么基因在“从中作祟”？

图2：犬群中的发作性睡病犬。下图猝倒发作是清醒状态下的完全性肌肉麻痹，由与同窝幼犬玩耍的兴奋情绪诱发。| 图源：参考文献[7]

一场科研竞赛：三个团队找到同一把钥匙

这个问题真正被系统性追问，是从Emmanuel Mignot开始的。

1986年，这位刚在巴黎完成医学博士和分子药理学博士训练的年轻精神科医生，通过法国义务兵体系中的科研外派安排，作为军役科研人员来到斯坦福大学，进入William Dement的实验室。在那里，他第一次同时接触到人类发作性睡病患者，以及那群会在兴奋中突然倒下的犬类模型。

1989年，Mignot决定留在斯坦福的实验室，专注寻找导致犬类发作性睡病的致病基因。那时，人类基因组计划尚未全面展开，犬类基因组更是几乎空白，遗传标记极为有限，而Mignot本人也并非遗传学家。在许多同行看来，这项工作耗时漫长、成功概率极低。

实验室里，一只只会在兴奋中突然倒下的狗，成为了Mignot及同事的科研伙伴。他们通过连锁分析，在低分辨率的染色体地图上缓慢推进，逐步将致病区域限定在一个不断缩小的染色体区段内。这是一场需要极大耐心的“地毯式搜索”。

然而，答案并不只藏在这一条“遗传学故事线”里。与此同时，另外两条原本与睡眠毫不相干的故事线，也在不同的科学领域悄然展开，最终发生了奇妙的汇合，共同照亮了睡眠研究中最关键的一块拼图。

故事线一：寻找“食欲开关”

故事的起点来自肥胖与摄食研究。在加州的斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute），Luis de Lecea与Greg Sutcliffe的研究小组试图寻找下丘脑中特异表达的基因。如果能够找到只在下丘脑表达的分子，或许就能发现掌控食欲的靶标。

为此，他们采用了“消减杂交”的分子生物学技术，通过比较不同脑区的基因表达，将只存在于下丘脑的基因筛选出来。在这一过程中，他们识别出一个此前未知的基因，它编码两种小分子肽。这些肽只在下丘脑神经元中产生，并且其序列与已知的促胰液素家族存在相似性，因此被命名为hypocretin（下丘脑分泌素）。

这项工作发表于1998年初，当时看起来不过是神经肽研究中的一个新成员。有趣的是，论文作者之一Thomas Kilduff此前曾参与斯坦福大学的嗜睡症犬模型研究，但后来离开该领域，转向分子生物学技术的探索。数年之后，他以另一种路径再次回到同一问题的核心。

故事线二：“孤儿受体”的配体搜寻

几乎在同一时期，在得克萨斯大学西南医学中心，日本分子遗传学家柳泽正史（Masashi Yanagisawa）的团队正从完全不同的角度展开研究。他们关注的是“孤儿受体”——一类结构上属于G蛋白偶联受体，但尚未发现内源性配体的蛋白。由于这类受体在药物开发中具有重要价值，找到其对应配体意味着可能发现全新的生理调控系统。

柳泽团队采用了典型的反向药理学策略：先在细胞中表达这些孤儿受体，然后利用大脑提取物，通过高效液相色谱逐步分离其中的成分，并逐一测试哪一部分可以激活受体。这一过程需要在极其复杂的生物分子混合物中进行反复筛选。

最终，他们分离出两种能够激活特定受体的肽，并确认它们来源于同一个前体蛋白。更重要的是，这些肽同样只在下丘脑表达。当这些分子被注射到动物脑内时，可以显著促进摄食行为。基于这一功能，他们将其命名为orexin，源自希腊语“orexis”，意为“食欲”。

这项研究同样在1998年初发表，刊物是Cell。

事实上，以上两个研究团队发现的是同一个分子。一个从基因表达出发，一个从受体功能出发，在完全不同的技术路径上，几乎同时抵达同一个终点。这两项研究在一个月内相继发表，却赋予同一分子两个名称——orexin与hypocretin。这一命名上的“双轨并存”，在现代生物医学史上并不常见。

真正改变研究方向的，并不是发现本身，而是随之而来的功能研究。

柳泽团队构建了orexin基因敲除小鼠，原本是为了验证其在摄食中的作用。他们使用红外摄像系统持续记录动物的行为模式。结果却令人意外：小鼠的进食量仅轻微下降，体重变化有限。

在这些长时间的录像中，一个意想不到的现象逐渐显现：这些小鼠会在活动过程中突然停止运动，短暂保持僵直状态，然后恢复正常。这一行为很快被识别为类似“猝倒”的发作，是发作性睡病的标志性症状之一。

就在这一发现出现的同一时间窗口，Mignot团队的遗传学研究历经十年，终于完成了关键突破。他们采用位置克隆技术，在犬类模型中锁定了致病基因——编码食欲素2型受体的Hcrtr2基因。在患病犬中，该基因发生功能性突变，导致受体失活；而在正常犬中，这一受体参与维持稳定的觉醒状态。1999年，这一成果发表于Cell，首次将一个具体的神经肽信号系统与发作性睡病直接联系起来。

至此，三条原本彼此独立的研究路径完成了科学史上奇妙的、优雅的汇合。

它们共同指向一个此前未被认识的生理事实：清醒并非被动状态，而是依赖于下丘脑中一小群神经元持续维持的主动过程。当这一系统受损时，清醒将变得不稳定，睡眠会以突发的形式侵入现实——这正是发作性睡病的核心机制。

一场免疫误伤：人类发作性睡病的真正病因

然而，在人类中，事情并没有像犬类模型那样简单。

动物研究清晰地指向了食欲素受体基因是发作性睡病的“罪魁祸首”，但早期对人类患者的基因筛查结果令人困惑——绝大多数患者既没有家族史，同卵双胞胎之间也常常出现“一人患病、一人正常”的不一致。此外，对患者食欲素前体及受体基因的系统筛查，也未发现普遍存在的致病突变。

那么人类患病的病因究竟来自哪里？两项对患者脑组织的直接观察提供了重要线索。

Mignot团队证实，在人类发作性睡病患者的脑脊液中，食欲素-1（hypocretin-1）水平极低甚至检测不到。这不是受体的问题，而是信号分子本身缺失了。

另一项证据来自加州大学洛杉矶分校的Jerome Siegel团队。2000年，他们通过对多位发作性睡病患者下丘脑组织的分析，发现其中产生食欲素的神经元数量减少了85%至95%，而与之紧邻、混杂分布的黑色素浓缩激素（MCH）神经元数量却完全正常。这表明神经元损失高度特异——只有产生食欲素的神经元被“选择性消灭”了。

进一步的问题随之而来：是什么“杀死了”这些神经元？

线索之一首先来自遗传学。人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）研究显示，超过90%的发作性睡病患者携带同一个特异的人类白细胞抗原等位基因，而这一基因在一般人群中的携带率仅为10%-25%。这种程度的遗传富集在神经系统疾病中极为罕见，强烈提示该病有免疫系统的参与。

更直接的证据来自2018年瑞士的Federica Sallusto团队的一项发现。他们在Nature报道，利用高灵敏度的T细胞克隆筛查技术，在受测的全部19位发作性睡病患者血液中均检测到了针对食欲素自身抗原的CD4⁺ T细胞，并在部分患者的血液与脑脊液中同时检出了食欲素特异性CD8⁺ T细胞。这些自身反应性克隆型在同一患者的纵向随访中反复出现，而在健康对照中始终未被发现。这为发作性睡病的自身免疫病因学提供了细胞学证据。

目前，研究者认为，免疫系统在某种触发下（可能与某些细菌或流感病毒感染等因素相关），将产生食欲素的神经元误认为“敌人”，发动精准打击，最终导致这些神经元的大量丧失。

图3：食欲素（Orexin）系统定位与机制示意图。A. 解剖与病理：食欲素神经元位于下丘脑；1型发作性睡病（NT1）患者该神经元显著缺失。B. 分子机制：食欲素通过结合OX1R（调控奖赏）与OX2R（调控觉醒）两类受体发挥作用。 | 图源：参考文献[9]

一类新药诞生：从罕见病走向亿万人的睡眠救星

食欲素这一发现的意义，远不止于解释一种罕见疾病，更在于它带来了睡眠科学的范式转移。

传统观点认为睡眠是“被动关机”——当大脑得不到足够刺激，或身体疲惫时，我们就进入睡眠状态。清醒是大脑的默认状态，睡眠是缺乏唤醒的结果。而新认知则表明，维持清醒需要主动的神经调控。

食欲素神经元（全脑仅约5万-8万个，集中在下丘脑外侧区和穹窿周围区）向全脑广泛投射，持续释放信号以维持觉醒状态。它们就像大脑的清醒开关——当这个开关失灵，大脑就会不受控制地滑入睡眠。

更重要的是，食欲素系统整合了多种生理信号：昼夜节律、睡眠稳态、情绪状态以及能量代谢等，这就部分解释了为什么兴奋的情绪会触发猝倒，为什么饥饿时难以入睡，为什么昼夜节律紊乱会导致睡眠障碍。

图4：食欲素稳定睡眠-觉醒“跷跷板”的机制示意图。（a）清醒状态（开关开启）：觉醒核团（黄/绿）活跃并抑制睡眠中枢（蓝色）。食欲素作为“稳定器”，确保清醒信号持续且稳定，防止意外“断电”。（b）睡眠状态（开关关闭）：睡眠中枢（蓝色）反过来抑制觉醒核团。此时食欲素活跃度降低，确保睡眠不被干扰。（c）失眠与DORA治疗：由于食欲素水平异常升高，导致清醒开关无法关闭；DORA药物通过阻断食欲素受体，削弱多余的觉醒信号，帮助大脑顺利切换至睡眠模式。 | 图源：参考文献[10]

更为重要的是，食欲素及其受体的发现开启了以其为靶标的药物开发时代。

一方面，可以通过外源性分子直接激活食欲素受体，来补偿缺失的信号——这是食欲素激动剂的思路，也是人类发作性睡病最直觉的治疗策略。

另一方面，对于睡眠正常的人，食欲素系统在白天持续工作以维持清醒；如果用小分子在夜晚阻断它，就相当于主动撤除这一驱动，让大脑顺势进入睡眠——这是双重食欲素受体拮抗剂（Dual Orexin Receptor Antagonist，DORAs）用于治疗失眠的逻辑。

第一个方向只针对发作性睡病，而第二个方向则面向更为广泛的失眠症等睡眠障碍群体。

近几年，围绕食欲素受体开发的三款DORA安眠药已在美国获FDA批准上市，其中两款于2025年在中国获批上市。

DORA安眠药物是半个世纪以来安眠药领域的真正突破。它通过阻断食欲素受体，减少觉醒信号输入，促进睡眠的发生与维持。

在食欲素系统被发现之前，几乎所有传统安眠药都通过增强GABA的抑制作用来促进睡眠。GABA是大脑中最主要的抑制性神经递质，但基于GABA机制的安眠药其成瘾性、依赖性、滥用问题始终未能解决。比较来看，DORA安眠药更接近生理性睡眠调控机制，副作用谱也有所不同。

在临床疗效方面，食欲素受体拮抗剂的疗效体现在更快入睡、更稳定的整夜睡眠，以及改善白天功能。这类药物可将入睡潜伏期缩短约10–40分钟，将夜间觉醒时间减少约20分钟以上，并增加总睡眠时间20–60分钟不等。

至此，一个源于罕见病的医学观察，历经百余年的基础研究，驶入了更广泛、更普适的临床应用。

值得一提的是，食欲素激动剂的开发也在持续推进。2025年1月,《新英格兰医学杂志》发表的一项临床试验显示，一种食欲素受体激动剂在1型发作性睡病患者中显著改善了患者的清醒度、嗜睡程度和猝倒症状。

一个圆满结局：实验犬成为家庭宠物

2022年9月，Mignot与柳泽正史因揭示发作性睡病的根本病因而共同获得2023年“科学突破奖”。

当初在斯坦福大学建立的犬群模型，因研究重心的转移而不再继续繁育，并在数年间自然退出科研舞台。部分犬只被研究人员或社会家庭收养，回归日常生活。

Mignot领养了一只名叫Watson的患有发作性睡病的吉娃娃犬只。这只小狗经常陪同他参加学术会议和患者见面会，用最直观的方式帮助年轻患者和家属理解疾病，缓解恐惧和孤独感。在2025年4月的“科学突破奖”颁奖典礼上，Watson也登上了舞台，成为科学史上罕见的“获奖助手”。

图5：Mignot与柳泽正史在2025年4月举办的“科学突破奖”颁奖典礼现场。| 图源：Breakthrough Prize社媒

2025年的最新调查报告显示，我国18岁及以上居民睡眠困扰率为48.5%，睡眠障碍人群超过3亿，其中1.5亿人需要专业干预。符合临床诊断的慢性失眠障碍患病率为9%–16%，每周出现3次及以上失眠症状的患病率为16%–21%，且失眠问题呈年轻化趋势。

目前，中国睡眠研究会发布的《失眠障碍诊断和治疗指南（2025年）》已将食欲素拮抗剂药物列为失眠症药物治疗的一线药物，标志着中国睡眠医学正式进入了“后GABA时代”。

（本文根据公开发表的中英文学术文献撰写，内容仅供科普学习，不构成医疗或投资建议。失眠患者请咨询专业医生）

参考文献

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[18] 2025 Breakthrough Prize Ceremony：Full Show.https://www.youtube.com/live/on5LxZjRkA8

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