药品发展的挫折-抗淀粉样蛋白阿尔茨海默病药物没有显示出有临床意义的效果

阿尔茨海默病是痴呆症的主要原因，影响全球5740万人。过去十年的流行病学数据显示，阿尔茨海默病发病率急剧上升，从2006年的2660万人增加到2050年的1.06亿人。值得注意的是，68%的增长预计将集中在低收入和中等收入国家。该疾病的临床特征是渐进性认知和功能下降，导致渐进性独立性丧失和护理需求增加。发病的典型年龄超过65岁，患病率随着年龄的增长而增加。

西班牙（2010）世界阿尔茨海默病日纪念邮票。模糊的脸代表了受这种疾病影响的人大脑意识逐渐模糊。

阿尔茨海默病的致病机理有多种不同的理论。其中β淀粉样蛋白是一种主流观点，很多抗阿尔茨海默病药物也是据此理论进行开发。该理论认为，β淀粉样蛋白在脑内异常聚集形成斑块，引发神经元损伤与炎症反应，进而导致突触丢失和认知障碍。然而，这一假说近年遭遇严峻挑战。

一项2026年4月16日在 Cochrane 上发表新的综述“Amyloid-beta-targeting monoclonal antibodies for people with mild cognitive impairment or mild dementia due to Alzheimer’s disease (Review)”。这篇长达56页的报告认为针对大脑中β淀粉样蛋白的药物可能不会产生具有临床意义的积极作用，同时会增加大脑出血和肿胀的风险。这项研究得到了意大利卫生当局的资助。

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阿尔茨海默病患者的大脑中存在高水平的β淀粉样蛋白，这种蛋白在症状出现之前就可以检测到，但其在疾病进展中的作用尚不确定。很多已经开发出药物目的就是从大脑中去除这些蛋白质，认为这可以预防或减缓疾病的进展。

新的综述审查了 17 项临床试验的数据，共有 20,342 名参与者，所有试验都研究了抗淀粉样蛋白药物对因阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍或轻度痴呆症患者的影响。这些药物的支持者认为，在疾病进展之前的早期阶段，它们会更有效。

绝对效果“远低于临床阈值”

研究发现，抗淀粉样蛋白药物对认知能力下降和痴呆严重程度的绝对影响不存在或微不足道，远低于既定的最小临床重要差异阈值。β-淀粉样蛋白靶向单克隆抗体 (Aβ-mAb) 对于轻度认知障碍 (MCI) 或阿尔茨海默病 (AD) 引起的早期痴呆患者在 18 个月内对认知能力下降、痴呆严重程度和功能结果的影响要么不存在，要么始终很小。主要临床结果指标的差异，包括 ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表-认知）和 CDR-SB（临床痴呆评定量表总和）评分，远低于这些量表的最小临床重要差异 (MCID)。

“不幸的是，证据表明这些药物对患者没有任何有意义的影响，”意大利博洛尼亚 IRCCS 神经科学研究所的神经学家和流行病学家、主要作者弗朗西斯科·诺尼诺 (Francesco Nonino) 说。 “现在有大量令人信服的证据得出结论，即没有临床意义的影响。虽然早期试验显示结果具有统计学意义，但区分其与临床相关性很重要。试验通常会发现具有统计学意义的结果，但这些结果不会转化为对患者有意义的临床差异。”

除了缺乏临床意义的作用外，该审查还发现抗淀粉样蛋白药物可能会增加大脑肿胀和出血的风险。在大多数患者的脑部扫描中观察到这一点，但没有任何明显症状，但由于各试验中症状报告不一致，任何长期影响仍不清楚。 

未来的研究应该集中在其他途径

根据证据，作者得出结论，未来针对β淀粉样蛋白去除的试验不太可能为患者带来明显的益处。他们发现这些药物确实成功地从大脑中去除了淀粉样蛋白，但这并没有转化为有意义的临床益处。他们建议未来对阿尔茨海默氏症治疗的研究应集中在其他机制上，并且在其他方向上正在进行大量研究。

“我每周都会在我的诊所见到阿尔茨海默病患者，我希望能够为他们提供有效的治疗，”资深作者、拉德堡德大学医学中心神经病学教授埃多·理查德 (Edo Richard) 说。 “现有批准的药物为一些患者提供了一些益处，但对更有效治疗的需求仍然很高。遗憾的是，抗淀粉样蛋白药物不提供这一点并带来额外的风险。鉴于淀粉样蛋白去除和临床益处之间不存在相关性，我们需要探索其他途径来帮助解决这种破坏性疾病。”

这个消息对阿尔茨海默氏症患者、患者家属和药品生产、研发单位是一个重大打击。也许我们真的在药物研发上走入了歧途。同时也提示需要从多种机理方向开发抗阿尔茨海默氏症药。2019年11月2日，国家药品监督管理局批准由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员领导研究团队，与中国海洋大学、上海绿谷制药有限公司研发的甘露特钠胶囊（代号GV-971，商品名“九期一”）上市。

中国邮政发行的甘露特钠纪念邮票（显示了脑—肠轴体系和药物的分子式）

甘露特钠是中国原创、国际首个靶向脑—肠轴的阿尔茨海默症治疗新药，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。该药以海洋褐藻提取物为原料，其核心活性成分为从海洋褐藻中提取的低分子酸性寡糖化合物 —— 甘露寡糖二酸，创新突破传统 AD 治疗靶点（β- 淀粉样蛋白、tau 蛋白），通过调节肠道菌群代谢产物影响脑内神经炎症发挥作用。

上市后引发了争议，一些争议甚至超出了学术、疗效的讨论，扯到了社会制度。该药品自 2024 年 11 月起已开始暂停生产，并于2025年6月8日因注册证到期正式停产，绿谷医药关闭了相关区域 。截至 2026 年 4 月，甘露特钠胶囊（九期一）‌尚未恢复生产‌，目前仍处于停产断供状态，预计需等待数年后才可能重新上市。

由于阿尔茨海默症发病机理不明，患病人数随着人口老龄化在加快上升。对于阿尔茨海默症治疗药，从药品监管部门到社会都需要适度放宽要求，宽容失败；有效率比常见病治疗药低也可以上市。有的时候，新药就是需要在不停的试错中找到。