只活6小时，却决定老人生死？这个短命细胞衰老后果致命，但也能有效补救！

家里老人一遇感冒、肺炎就难扛，甚至小感染拖成重症？这都和免疫系统有关，说到免疫系统，大家往往先想到B细胞和T细胞；但冲在抗感染第一线的，其实是数量庞大的中性粒细胞，它们主打一个“快生快死，与敌同归于尽”，并深刻影响着老年人遭遇感染后的命运。

然而，衰老不仅让英雄迟暮，还能让英雄“倒戈”。《Aging Cell》上的一项研究发现：在衰老机体中，这些短命战士被强制催老，还被逼上了黑化之路[1]。这种“黑化”，让老年人一旦遭遇感染，免疫防线便极易失守。

短命细胞不配衰老？实则不然

我们先往回翻翻老黄历，看看学界对中性粒细胞的态度，是怎么一步步转变的，这些转变，也让我们更加理解老年人为啥容易被感染。

衰老研究刚起步时，科学家的关注基本都在B/T细胞上——它们能分裂、有记忆、功能复杂。中性粒细胞则处于被忽视的境地，因为它的循环半衰期仅6-8小时[2]，快生快死；加之它是无法分裂的终末分化细胞，不符合复制性衰老的前提，似乎确实不太值得费功夫研究。

图注：中性粒细胞的命运

直到1990年代，开始有研究陆续发现老年中性粒细胞的功能异常，如吞噬杀菌功能减弱。2000年，一篇综述将这些研究系统梳理，确认中性粒细胞功能随年龄衰退[3]。但当时只能笼统归因于宿主整体衰老，并不清楚具体机制。

图注：中性粒细胞响应感染的完整过程，其相关功能会随龄下降

转机出现在单细胞测序技术成熟后，它让科学家开始看到中性粒细胞的细微表型差异。2025年，中科院团队正式鉴定出衰老样中性粒细胞亚群，并将其命名为RLSNs[4]，中性粒细胞一步步进入衰老研究视野。

说白了，中性粒细胞从来都不是不会老，而是受限于过去的认知和技术，没人凑近看清它的衰老真相。

这一次，终于看清它怎么老

这项研究中，科学家对比年轻和老年小鼠的肺部中性粒细胞，发现这些短命细胞并非简单的机能变差，而是走完了一整套衰老流程。

⬤ 糖酵解失灵，丧失杀菌力

感染肺炎链球菌后，中性粒细胞本该进一步增强糖酵解模式，为杀菌提供能量和活性氧（杀死细菌的武器），但老年小鼠糖酵解能力却大幅下降。研究者用药物抑制年轻小鼠/人类来源的中性粒细胞糖酵解后，其杀菌能力几乎完全丧失，说明糖酵解过程至关重要。

图注：A：老年小鼠肺部的糖酵解型中性粒细胞偏少；B：人为抑制糖酵解后，人类中性粒细胞的杀菌能力几乎丧失

⬤ 凋亡抵抗，老而不死

正常免疫细胞完成抗感染任务后会主动凋亡，避免误伤自己人。但衰老中性粒细胞打破了这条规矩，检测显示，老年小鼠肺部的中性粒细胞SA-β-gal阳性率更高（检测衰老细胞的标准），同时细胞凋亡减少。中性粒细胞进入“老而不死”的状态。

图注：老年小鼠的中性粒细胞出现凋亡抵抗

⬤ 杀敌不成，反酿炎症

更麻烦的是，和其它衰老细胞一样，老而不死的中性粒细胞会出现衰老相关分泌表型SASP，持续释放TNFα等炎症因子。它们不仅杀不死细菌，还变成了炎症源头，祸害其它正常细胞。

冲在抗感染第一线的中性粒细胞，就此沦为不杀菌还搞破坏的内鬼。中性粒细胞占据了免疫细胞的半壁江山，是抗感染的第一道关卡，一旦异常——杀不死菌、老而不死、四处放火，这道防线就失守了。那是谁把它们推向了这条路？

谁在逼中性粒细胞“黑化”？

研究者沿着中性粒细胞的行动轨迹（骨髓—血液—肺部）追踪，发现它的“黑化”并非普通细胞那样因自身复制损耗出现的自主衰老，而是分步式衰老——先天隐患打底，后天微环境点火，缺一不可。

先从骨髓源头说起，老年小鼠的中性粒细胞刚诞生时，就已经带着一些问题苗头：细胞周期阻滞蛋白p16（与DNA损伤相关）升高，增殖标记Ki67降低。衰老的造血环境，从一开始就给它们埋下了隐患。

图注：老年小鼠骨髓中性粒细胞中，衰老标记p16升高，增殖标记Ki67降低

但真正让细胞发生质变的，是在它们进入肺部、脾脏等外周器官之后。只有在这些地方，中性粒细胞才完整呈现出SASP分泌、凋亡抵抗、代谢失灵等全套衰老特征。 

这其中的策反者，就是炎症因子TNFα。它在衰老肺部组织中的浓度显著升高；并且将TNFα阻断后，衰老中性粒细胞的衰老表型开始逆转，杀菌能力恢复，感染后小鼠肺部的细菌载量也降低了10倍。 

图注：阻断TNFα可以恢复衰老中性粒细胞杀菌能力，降低肺部细菌载量

更关键的是，中性粒细胞更新极快，及时阻断TNFα不仅能逆转现有细胞的衰老，还能让新生细胞从一开始就避开策反信号，相比于更新缓慢、衰老较难逆转的普通体细胞，对它的干预见效更快、效果也更持久。

如何科学干预？病毒感染也通用？

揪出了TNFα这一策反者，再结合中性粒细胞易干预、见效快的特点，如何进行安全有效的科学干预，成为下一步关键。

1.靶向TNFα干预：时机与剂量很关键

研究者在感染前用TNFα抗体预处理细胞，成功逆转了中性粒细胞衰老。但TNFα也是正常免疫反应的一部分，感染时需要它来招募免疫细胞、启动防御。临床证实，长期使用TNFα抑制剂还会增加结核等感染风险[5]。

所以问题不是TNFα本身好坏，而是什么时候动它、动多久。如何精准把控TNFα干预的时间窗口与给药剂量，比如开发只清除慢性衰老信号，而不影响其免疫功能的短效制剂或通路靶向药物，仍需进一步探索。

2.中性粒细胞的两副面孔

本研究揭示了衰老中性粒细胞的“黑化”，而在2025年，哈佛团队的一项研究，展示了衰老中性粒细胞的另一面：它们也在自救——主动释放一种巨大的抗炎囊泡（LAND-V），其表面携带CD55和CD47，来抑制补体过度激活（免疫防御机制，过度激活会误伤自身组织）、减轻组织损伤[6]。

图注：衰老中性粒细胞来源的囊泡调节补体激活，促进炎症消退

同一个细胞，走向衰败的同时，也在启动某种补偿机制。只不过在老年个体中，这种补偿跟不上破坏的速度。干预或许可以不清除衰老细胞，而是帮它们把补偿机制发挥得更好（比如促进LAND-V的产生），让它们变得“老而有用”。

3. 病毒感染时，中性粒细胞也添乱

既然细菌感染后，衰老会让中性粒细胞功能异常，那这种机制在病毒感染中是否通用？

2019年，就有研究发现：老年小鼠感染流感后，肺部中性粒细胞的数量是年轻小鼠的3倍，但过量细胞不仅无法有效清除病毒，反而在感染后期大量堆积，加剧肺损伤。过量中性粒细胞耗竭后，小鼠存活率从40%飙升至80%，且不影响机体对病毒的正常清除[7]。

图注：感染流感后，老年小鼠肺部中性粒细胞数量增加，在其耗竭后，小鼠存活率飙升

可见，无论是细菌还是病毒感染，衰老都会让中性粒细胞的作用走向负面，只是方式不同：细菌感染时，问题是丧失杀菌能力；病毒感染时，问题是募集过多、堆积致损。

最后，这项研究目前还停留在小鼠阶段，但人类来源的细胞已经给出了积极信号——衰老中性粒细胞的糖酵解缺陷同样存在[1]。精准干预TNFα的思路，有望帮助老年人更好地抵御感染。

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参考文献

[1]Battaglia, M. C., Bhalla, M., Marzullo, B., Betadpur, A., Lenhard, A. P., Mohamed, R. H., Kalem, M. C., Heinzinger, L. R., Leus, P. A., Labarron, S., Garrett-Sinha, L. A., Mecsas, J., Blumental-Perry, A., & Ghanem, E. N. B. (2026b). Host Aging Induces a Senescent-Like Phenotype in Neutrophils and Altered Transcriptional Responses to Streptococcus pneumoniae. PubMed, 25(3), e70435. 

https://doi.org/10.1111/acel.70435

[2] Summers, C., Rankin, S. M., Condliffe, A. M., Singh, N., Peters, A. M., & Chilvers, E. R. (2010). Neutrophil kinetics in health and disease. Trends in Immunology, 31(8), 318–324. 

https://doi.org/10.1016/j.it.2010.05.006

[3] Butcher, S., Chahel, H., & Lord, J. M. (2000). Review article: Ageing and the neutrophil: No appetite for killing?Immunology, 100(4), 411–416. 

https://doi.org/10.1046/j.1365-2567.2000.00079.x

[4] Zhu, Q., Zhang, G., Cao, M., Huang, H., He, D., Zang, Z., Xing, J., Zhan, M., Pei, S., Deng, X., Li, J., Meng, G., Xu, J., Dai, D., Hu, G., Zheng, M., Liu, C., Qin, J., & Xiao, Y. (2025). Microbiota-shaped neutrophil senescence regulates sexual dimorphism in bladder cancer. Nature Immunology, 26(5), 722–736. 

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02126-6

[5] Alıravcı, I. D., Mutlu, P., Oymak, S., Guney, U. I., & Keskin, O. (2025). Risk of Latent Tuberculosis Infection Reactivation in Patients Treated with Tumor Necrosis Factor Antagonists: A Five-Year Retrospective Study. Tropical Medicine and Infectious Disease, 10(7), 190. 

https://doi.org/10.3390/tropicalmed10070190

[6] Hsu, A. Y., Huang, Q., Pi, X., Fu, J., Raghunathan, K., Ghimire, L., Balasubramanian, A., Xie, X., Yu, H., Loison, F., Haridas, V., Zha, J., Liu, F., Park, S., Bagale, K., Ren, Q., Fan, Y., Zheng, Y., Cancelas, J. A., . . . Luo, H. R. (2025). Neutrophil-derived vesicles control complement activation to facilitate inflammation resolution. Cell, 188(6), 1623-1641.e26. 

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.021

[7] Kulkarni, U., Zemans, R. L., Smith, C. A., Wood, S. C., Deng, J. C., & Goldstein, D. R. (2019). Excessive neutrophil levels in the lung underlie the age-associated increase in influenza mortality. Mucosal Immunology, 12(2), 545–554. 

https://doi.org/10.1038/s41385-018-0115-3