慢性荨麻疹有救了？重磅新药在中国上市

　　我国慢性荨麻疹患病率高达2.6%，其中超过半数为慢性自发性荨麻疹，严重影响患者的生活质量。

　　全球首个治疗该疾病的口服靶向药在国内获批上市后，“医学界”从临床角度请教了皮肤科专家，解读荨麻疹治疗领域的最新进展。

　　撰文 | 凌骏

　　近日，一款全新的荨麻疹治疗药物在我国获批上市，有望极大缓解慢性自发性荨麻疹（CSU）患者的症状，即便他们此前已经尝试过各种疗法。

　　这是全球首个治疗CSU的口服靶向药。据诺华此前公告，创新药Remibrutinib主要用于治疗H1抗组胺药控制不充分的成人CSU患者，已获我国国家药品监督管理局批准。

　　相关统计数据显示，目前我国有超过1000万CSU患者，其中约50%的患者对标准的抗组胺药治疗反应不佳。这些患者长期面临治疗方案有限、疾病反复发作的困境，严重时甚至可能因呼吸道水肿而危及生命。

　　安徽医科大学第二附属医院皮肤科主任医师杨春俊告诉“医学界”：“尽管真实世界疗效有待进一步在临床实践中验证，但从临床试验数据上看，其为抗组胺药控制不佳的CSU患者填补了重要的临床空白，同时有望提升患者长期治疗的依从性。”

　　目前，Remibrutinib在国内的定价尚未披露。据了解，该药此前已在美国上市，治疗费用约为每月4500美元。

　　图源锐景

　　30%的患者实现“完全无疹无痒”

　　CSU是一种以反复出现瘙痒性风团、血管性水肿等为特征的自身免疫性疾病，它远非普通的“皮肤过敏”。杨春俊告诉“医学界”，CSU的定义为每天或间歇性发作，持续超过6周，严重干扰患者的正常工作与生活。

　　“CSU的发作时间随机且难以预测，症状严重程度也因人、因时而异，多表现为起风疹块、全身瘙痒等，还会造成口唇、眼睑等部位的组织水肿。”杨春俊表示，“而若并发了呼吸道水肿，严重时还可能导致患者呼吸困难，甚至引发窒息。”

　　目前，非镇静类抗组胺药是CSU的一线治疗选择，但在临床中，仍有约50%的患者病情无法得到有效控制。

　　“此时，医生不得不通过增加抗组胺药剂量、联合使用生物制剂，甚至考虑使用免疫抑制剂来治疗。”杨春俊说，“但生物制剂类药物也并非对所有患者都理想，可及性有限。免疫抑制剂更因存在肝肾功能损伤、继发感染等风险，仅适用于症状极其严重的少数患者，并且需严密监测。”

　　正因如此，Remibrutinib的出现，被誉为是CSU治疗史中一个“新的里程碑”。

　　作为一种全新的口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂类药物，原理上，Remibrutinib能通过靶向抑制BTK的活性，从疾病上游阻断BTK级联反应，进而阻止导致瘙痒性风团和肿胀的组胺释放。

　　Remibrutinib的获批，主要是基于REMIX-1和REMIX-2两项Ⅲ期临床试验数据，分别纳入了470名和455名使用抗组胺药后仍有症状的成人CSU患者。相关研究于今年3月发布在顶刊《新英格兰医学杂志》。

　　此次研究中，入组的CSU患者平均病程分别超过了5至6年，其中约有60%的患者处于“重度CSU”状态，平均荨麻疹活动度评分（UAS7）接近30。

　　结果显示，在使用Remibrutinib后仅仅1周，治疗组患者的CSU症状即出现显著改善。第12周时，REMIX-1研究中，治疗组患者UAS7评分平均降低20分，而安慰剂组仅降低13.8分，REMIX-2研究的结果类似（19.4分 vs. 11.7分）。

　　更值得关注的是达到深度缓解的患者比例。第12周时，两项研究中治疗组分别有49.8%、46.8%的患者UAS7评分降至6分以内，同时约30%的患者实现了“完全无疹无痒”的状态。“这在以往的CSU治疗中是很难实现的。”杨春俊对“医学界”分析。

　　安全性上，Remibrutinib组和安慰剂组的不良事件发生率相似，多数为轻度或中度不良事件，主要为鼻咽炎、头痛等，经及时干预后即可缓解，并未发现与试验相关的严重不良事件。

　　杨春俊表示，按照研究数据，对于过往抗组胺治疗失败需要尝试生物制剂治疗的患者，口服BTK抑制剂提供了一个全新，甚至更优的选择。“但需要注意的是，从临床试验到真实世界的应用，Remibrutinib的疗效与安全性仍需更长期的观察。”

　　“这个药刚在国内获批，它在真实世界中的疗效是不是和临床数据一样好？患者需要服用多久？能否顺利停药？这些都需要在未来的临床使用中积累经验，形成更客观的评价。”杨春俊说。

　　能否彻底治愈CSU?

　　杨春俊告诉“医学界”，站在临床医生的角度，Remibrutinib出现的意义不仅在于提供了一个“新的选择”，还可能改变CSU的长期治疗和管理模式。

　　综合临床试验数据，“一方面，Remibrutinib的症状控制能力、起效速度显著优于抗组胺类药物，这对于发病随机性强，遭受突发瘙痒、风团等症状困扰的CSU患者而言，意味着能更快回归正常生活，未来甚至有望冲击一线治疗。”杨春俊分析。

　　另一方面，Remibrutinib口服治疗的特性，也有望提升患者的依从性。杨春俊告诉“医学界”，和诸多需要长期管理的慢性疾病类似，依从性也是CSU临床诊治中的主要难点。

　　目前，对于50%一线治疗无效的CSU患者，生物制剂是标准的二线治疗方案。“但它要求患者每月定期前往医院注射，对于一些居住偏远或工作繁忙的患者而言，长期坚持存在客观困难。临床中，患者症状稍有好转，便自行停药的情况非常普遍。”杨春俊表示。

　　相比之下，Remibrutinib作为口服药，“更符合多数患者的用药习惯与心理预期，同时能将治疗流程简化为居家用药，显著减轻频繁往返医院的负担，为长期、规范治疗提供了便利。”杨春俊表示。

　　值得一提的是，目前Remibrutinib在国内的定价尚未披露。今年9月，Remibrutinib在美国率先获批上市，在不考虑医保等支付方式的情况下，月治疗费用约为4500美元。

　　尽管新药带来了突破，但杨春俊强调，对于CSU这类慢性疾病，依然需要患者与医生配合，采取综合策略加以控制。

　　CSU的发生发展被认为和人体免疫系统功能失衡密切相关，但具体诱因繁多且难以明确。“它可能和先天遗传有关，也可能和外界环境的各种刺激有关。幽门螺杆菌感染、精神紧张、压力、生活不规律、抽烟喝酒等都可能诱发或加重病情。”杨春俊说。

　　因此，杨春俊建议，在规范药物治疗的同时，患者也应注重生活方式的调整，包括积极排查并治疗幽门螺杆菌感染，保持生活规律，学会管理压力，避免已知的刺激性因素等。

　　而关于CSU能否被彻底治愈，杨春俊告诉“医学界”：“通过药物治疗结合生活方式管理，随时间推移，部分患者异常的免疫激活状态，有可能逐渐趋于平静。临床上，医生通常会尝试在病情稳定一段时间后，逐步减量甚至停药观察。但这需要个体化评估，目前尚无统一标准。”

　　据了解，目前Remibrutinib的III期临床拓展期研究仍在进行之中，旨在评估经有效治疗后，患者能否安全停药。同时，研究还将探索“间歇性治疗”的可行性，即能否先停药，患者复发后再次启动治疗，从而评估未来药物“按需治疗”的潜力。