核磁共振：“演奏”物质内部的隐秘“乐章”

闭上眼睛，试想我们拥有了一种神奇的力量：无须触碰，就能透视大脑内部隐秘的神经活动，目睹蛋白质如何巧妙折叠成精确的三维形态，甚至观察到细胞内分子间的“亲密”互动。这不是科幻小说的情节，而是核磁共振（NMR）技术带给我们的现实奇迹。

核磁共振，一个在化学、生物学、医学等多个学科领域发挥关键作用的技术，正以其独特的方式，让我们得以深入物质的微观世界，探索生命的奥秘。它不仅是一项技术的胜利，更是人类智慧的体现，让我们能够以一种非侵入性的方式，观察和理解物质的微观结构以及生命的复杂性。

那么，核磁共振技术为何如此强大？它的前沿应用都取得了哪些令人惊叹的成就？未来，这项技术又将如何发展，为我们带来哪些新的惊喜？让我们带着这些好奇和期待，一起深入探索核磁共振的世界。在这里，我们一起揭开核磁共振神秘的面纱，一睹其在现代科学中的辉煌成就，并展望它在未来科学探索中的无限可能。

撰文 | 陈云（上海交通大学转化医学研究院博士研究生）、孔学谦（上海交通大学长聘教授，浙江大学兼聘教授）

核磁共振的原理

核磁的产生

从名字上看，核磁共振由两部分组成：“核磁”与“共振”。为了更好地理解其含义，我们先来看看核磁是如何产生的。

大家都知道，原子由带正电的原子核和带负电的核外电子组成，而核磁的“核”指的就是原子核。原子核内部包含着带正电的质子和不带电的中子，这些粒子都在不停地快速旋转，相当于整个原子核在不停地快速旋转，而这种旋转被称为自旋，你可以将它想象成是一个不停旋转的陀螺。

运动的物体具有动量，而旋转的物体也有一种特定的动量，叫作角动量。由于原子核带有正电，根据安培定律，这种旋转的带电粒子会产生磁矩，而这就是核磁中“磁”的含义。

因此，我们可以把原子核看作一个微小的“磁针”，这正是核磁共振现象的基础。

原子核自旋磁矩示意图

宏观磁化矢量的产生

如果只有一堆“小磁针”而没有外加的磁场，那么每个“小磁针”在方向上是完全无序且随机的，所以日常生活中绝大部分的物质在宏观上都不具有磁性。但如果我们此时在外部施加一个磁场，那么物质内部的这些“小磁针”就会纷纷沿着外加磁场的方向重新排列。

然而，原子核的行为与普通“小磁针”略有不同。由于原子核自身的特性，它们在磁场中的排列会呈现出两种状态：一部分原子核的排列方向会与外加磁场的方向一致；另一部分则与外加磁场的方向相反。因为与外加磁场方向一致的原子核处于较低的能量状态，因此它们的数量通常更多。这两种状态的原子核在数量上存在细微差异，最终带来了宏观上的磁性，也就是所谓的“宏观磁矩”。

而我们测量到的核磁共振信号，就是宏观磁化矢量与外加磁场之间相互作用的体现。为了能检测到更强的核磁共振信号，我们往往需要一个非常强的外加磁场，通常是地球磁场强度的十几万倍。那么如何产生这样一个强磁场呢？你可能会想到使用一个巨大的磁铁，这是一种很自然的想法。

但是普通磁铁的磁场强度远远达不到我们需要的强度，因此我们得采用一些非常规的手段，即使用电磁铁，利用电流可以产生磁场的原理，通过超大电流来生成足够强的磁场。由于电流强度非常大，如果此时线圈存在电阻，就会产生大量的热，不仅会造成能量损失，还会带来安全隐患，因此我们还需要借助超导技术，将线圈的电阻降为零，以便维持高强度的电流。

自旋能级分布和宏观磁矩的示意图（n1代表能量低的原子核数量，n2代表能量高的原子核数量，M代表宏观磁矩的强度）

射频脉冲及信号采集

我们已经了解宏观磁化矢量是如何产生的，并知道了核磁检测的信号正是宏观磁化矢量与外加磁场相互作用的结果，那么接下来要探讨的就是宏观磁化矢量如何与外加磁场发生相互作用，其中也包括了核磁共振中“共振”的含义。

核磁共振信号的检测过程有两个关键步骤。

首先，核磁共振仪器中的线圈会施加一个射频脉冲，用来操控原子核的状态。为了产生有效的作用，施加的射频脉冲的频率必须与原子核的自旋频率相匹配，即达到所谓的“共振”。之所以称为射频脉冲，是因为线圈产生的脉冲的频率在射频波段。

其次，原子核在接收到外加的射频脉冲后，会产生一个射频信号并反馈给线圈，通过线圈接收到的射频信号，再经过后续的数据分析和处理（通过傅里叶变换将时域信号转换为频域信号），我们就能够获取研究对象的微观信息。

射频线圈和射频信号转换示意图

脉冲序列与不同的微观信息

在核磁共振研究中，为了获取同一研究对象不同方面的微观信息，如同一原子核的键的连接情况或不同原子核的分布情况等，我们一般通过组合不同的射频脉冲来实现，由不同的射频脉冲形成的组合称为脉冲序列。

为了更好地理解这个过程，我们可以将核磁共振谱仪比作一架钢琴，而实验的操作者就像是钢琴演奏家，脉冲序列则似不同歌曲的曲谱。

施加一个与原子核频率匹配的射频脉冲，就像是准确按下钢琴的琴键；原子核在接收射频脉冲后反馈的信号，就像是琴键被按下后发出的声音；我们对这些反馈信号的分析处理，就如同大脑处理听到的曲调，辨识出是哪一个音符。

通过不同的脉冲序列，我们可以得到研究对象的各种微观信息，就像不同音符的组合可以演奏出一首又一首美妙的歌曲。因此，通过巧妙设计脉冲序列，科学家就可以“演奏”出物质内部的隐秘“乐章”，从而揭示微观世界的奥秘。

乐谱和脉冲序列的比较图（黑色和白色方框代表脉冲，t1、t2为脉冲序列中的信号采样时段，波浪线代表时域信号）

核磁共振的前沿应用

蛋白质结构解析

蛋白质在生命活动中起着至关重要的作用，其多样的功能主要依赖组成蛋白质的氨基酸种类和数量，以及蛋白质自身的三维结构。因此，解析蛋白质的结构一直是生物化学研究的一个重要方向，核磁共振技术在此方面发挥着重要的作用，解析过程大致可以分为以下几个步骤。

首先，测量蛋白质的一维核磁共振波谱，以初步判断其中大致包含的氨基酸种类。然而，由于蛋白质通常由成百上千个氨基酸组成，且每种氨基酸的结构非常相似，因此一维谱图往往非常复杂，信号峰形重叠严重。在这种情况下，单靠一维谱图难以确定氨基酸的具体排列顺序，更无法得知蛋白质的三维结构。

因此，为了解决一维谱图信号重叠的问题，接下来会测量二维核磁共振波谱。通过增加一个维度，我们可以区分出原本在一维中重叠的信号。例如，在第一维检测氢的信号，第二维检测碳或氮的信号，通过分析这两维信号之间的关联性，我们就能获得原子之间的键连信息，从而有效区分重叠的信号。

因此，通过一系列核磁共振实验，我们可以获得蛋白质中原子与原子之间的空间距离、化学键角等信息；然后将这些信息作为约束条件，并结合分子动力学模拟，从而解析出整个蛋白质的三维构型和基团链段的详细排列，最终揭示蛋白质的完整三维结构。

除了核磁共振以外，还有别的方法可以解析蛋白质的结构，如电子显微镜、冷冻电镜、X射线衍射等，这些技术各有优势，但核磁共振的优势在于它能够解析溶液中蛋白质的结构，这意味着核磁共振能提供更接近蛋白质在真实生理条件下的三维结构，而其他方法解析的都是固态蛋白质结构。因此，核磁共振是研究蛋白质结构的一个不可或缺的重要工具。

量子点结构研究

量子点是一种由无机内核和内核表面的有机配体组成的纳米颗粒。在量子点的研究中，量子点表面有机配体的结构以及配体间的相互作用等一直都是非常重要的课题，表面有机配体的结构对量子点的整体稳定性、发光性能等都有着重要影响。然而，常规的检测手段（如电子显微镜），往往只能观察到量子点的无机内核，却难以捕捉到表面的有机配体，因此无法很好地解决研究问题。

量子点示意图（包括无机内核和有机配体）

量子点表面配体配位模式和配体的运动模式

核磁共振在这一领域展现出独特的优势。通过对不同量子点颗粒进行测量，再结合量子力学的计算，发现不同量子点表面的有机配体结构存在显著差异。

例如，在一种表面上，两个氧原子与一个金属原子相连，形成螯合结构；而在另一种表面上，两个氧原子各自与一个金属原子相连，形成桥式结构。这些不同的配位方式意味着有机配体与无机内核之间作用强度不同，从而直接影响量子点的稳定性。

通过核磁共振提供的这些关键信息，科学家可以更深入地理解量子点的结构和性质，这不仅有助于提升量子点的稳定性，还能为开发新型量子点材料提供重要的理论基础。

不过聪明的你可能会好奇，量子点的表面能否同时存在多种配体呢？答案是肯定的。随着配体种类的增加，研究的难度也随之上升，因为这涉及不同配体的分布情况、配体之间的相互作用等一系列复杂的问题。令人惊喜的是，核磁共振技术同样可以帮助我们解决这些问题。

首先，针对不同配体的分布问题，我们通常会猜测两种可能的情形：一种是配体完全随机分布，另一种是同种配体在表面集群分布。要研究这些分布情况，核磁共振提供了一种既简单又巧妙的方法——测量配体之间的耦合强度。

耦合强度与配体间的距离密切相关：距离近的配体，耦合强度较大；距离远的配体，耦合强度较小。因此，通过测量耦合强度，我们可以判断出不同配体在量子点表面的具体分布情况。最终的研究发现，对于两种长短链的配体来说，它们往往呈现出集群分布。

接下来是配体之间相互作用的问题，核磁共振同样提供了巧妙的检测方法。我们通过观察配体的运动来间接衡量它们之间的相互作用强弱。对于一个拥有十几甚至二十几个碳原子的碳链来说，其运动可以简单分为三类：一部分碳链处于静止状态，另一部分处于受限运动状态，最外围的部分则处于相对自由的运动状态，可以在较大范围内转动。

通过核磁共振，我们可以分析这些不同运动状态的碳链的比例，从而了解配体间相互作用的强弱。具体来说，不同的运动方式会在核磁共振谱图上表现为不同的峰形，因此，分析这些峰形的比例就可以解决这个问题。

利用核磁共振对量子点微观结构的深入研究，其根本目的是优化材料体系，从而合成出性能更优异的材料。正所谓“结构决定性质，性质主导功能”，建立微观结构与宏观性质及功能之间的构效关系是化学研究的底层逻辑和出发点。

核磁共振的未来发展

超极化技术——助力提升核磁信号强度

目前，核磁共振技术的一个主要瓶颈在于灵敏度较低。要理解这一问题，我们需要从核磁共振的基本原理谈起。

超极化原理示意图。将电子自旋极化转移给原子核，使原子核自旋成为超极化状态，进而增强核磁共振信号

前文提到，在有外加磁场的情况下，原子核会出现两种不同的排列状态，原子核在两种不同排列状态下的数量差异，称为原子核自旋的极化。与外加磁场方向一致的原子核能量较低，但两个能级之间的能量差非常小，两种状态原子核的数量差异极为微弱，通常在10-4量级，这也意味着核磁共振信号本身就非常弱。换言之，原子核的极化程度小，是限制核磁共振灵敏度的核心因素。

为了解决这一问题，自然就得从增强原子核极化程度的角度入手。其中一种有效的方法是利用电子的极化来增强原子核的极化程度。我们可以将电子与原子核进行类比：在外加磁场的情况下，电子也会呈现两种排列状态，从而形成电子极化。具体操作过程可以简单理解如下：

首先，外加磁场使电子产生极化；其次，通过微波辐射，使电子从一个能级跃迁到另一个能级，产生“共振”效应。这个共振效应将电子的极化转移到与之相互作用的原子核上，就好比电子在“教”原子核如何排列，从而使更多的原子核对齐磁场方向，扩大了两种状态下原子核数量的差异，从而大大增强了原子核的极化程度，这就是所谓的“超极化”。

那么，为什么要通过电子来增强原子核的极化程度呢？这是因为电子的磁性比原子核的磁性强约1000倍，因此电子形成的极化远远强于原子核的。通过这种超极化技术，核磁共振信号可以增强几十甚至上百倍，从而极大地提高了检测灵敏度。

功能性磁共振成像原理示意图

通过超极化技术增强原子核的极化程度，能够让那些原本信号极其微弱，甚至难以检测的同位素也成为核磁共振研究的对象。此外，信号得到增强还意味着可以显著缩短实验时间。例如，在常规条件下，只能在有限时间内获取一维谱图的信号，而经过超极化处理后，同样的时间可能就足以获取一个完整的二维谱图。超极化技术还可以大大减少实验资源的消耗。在低浓度条件下，原本难以获得信噪比良好的数据，而借助超极化技术，这一问题也迎刃而解。

因此，超极化技术不仅拓宽了核磁共振的应用范围，还能有效节约实验时间和资源，是核磁共振未来发展的重要方向之一。

钠离子磁共振成像——捕捉人体神经活动

磁共振成像（MRI）作为一种非侵入、无辐射且能够提供丰富信息的诊断工具，已经在临床广泛应用。它的成像原理的核心在于仪器内的梯度线圈。

简单来说，为了生成一张图像，我们需要知道每一个原子核所在的位置。梯度线圈的作用是在不同方向（通常是x、y、z三个方向）施加梯度磁场，使三维空间中每一处的磁场强度都不相同，从而使不同位置的原子核产生不同的共振频率，这就像是给不同区域的原子核赋予了独特的“频率地址”。

通过后期的数据处理，我们可以定位各个区域的原子核位置，从而重建出身体内部的二维切片图像，甚至通过多个切片图像生成三维结构图。

临床上使用磁共振成像主要检测的是人体内的水分子，具体来说是水分子中的氢原子。

人体的含水量非常高，尤其是在软组织中。此外，氢原子核的极化程度也较大，这两点使得其磁共振信号较强。由于不同组织的含水量和水的状态存在差异，因此磁共振可以利用这些差异来区分不同的组织及其内部的微结构。

既然不同的组织可以被区分开，那么同一组织的不同状态（如正常生理状态和病理状态）自然也可以通过磁共振来区分，从而实现疾病的诊断。

在磁共振成像中，一个非常重要的应用领域是功能性磁共振成像（fMRI）。这项技术目前广泛应用于脑科学研究。功能性磁共振成像是一种非侵入式神经影像技术，能够实时跟踪大脑活动，因此在探索大脑的认知功能和诊断脑部疾病方面发挥着重要作用。其中，最常用的方法是采集血氧水平依赖（BOLD）的信号。BOLD基于的原理如下：

神经元活动会消耗大量的葡萄糖和氧气，但神经元本身无法储存这些物质，所以需要血液持续供应。因此，活跃的神经元区域会吸引更多的血液流经。虽然神经元活动会增加耗氧量，但血流量的增加通常超过了氧气的消耗量，在活跃的神经元区域的含氧血红蛋白的浓度增加，脱氧血红蛋白的浓度降低。此外，含氧血红蛋白是弱抗磁性物质，而脱氧血红蛋白是顺磁性物质，后者会影响局部磁场，加速横向磁化矢量的衰减，从而降低磁共振信号。因此，在神经元活动的区域，由于脱氧血红蛋白的浓度较低，磁共振信号反而更强。通过测量这些信号的变化，我们可以间接判断大脑中哪个区域正在活跃。

我们可以看到，这么重要的一项技术背后的原理其实说不上复杂。而这并不是个例，科学史上很多重大发现或进展背后的原理都不是晦涩难懂、“生人勿近”的，但它难在知识的迁移和融会贯通。如果能把一个大家都知道的知识运用在谁都没想到的方面并大放异彩，这就是创新，这就是重大突破。

当然，BOLD也有自身的局限性。由于大脑反应非常迅速，通常在毫秒量级，而血氧浓度的变化却在秒量级，因此BOLD测得的信号与实际大脑活动之间存在时间差和滞后性。如何实现在一个更快的时间尺度内捕捉大脑的活动成为许多不同研究领域的追求目标。

有些研究者采用插入电极的方法来直接测量大脑信号，这种方法虽然可以实现对大脑信号的快速捕捉，但具有侵入性，并且只能检测局部信号。磁共振成像是一种非侵入全景式检测方式，因此如何提高磁共振的时间分辨率成为未来发展的另一重要方向。而钠离子磁共振（23Na MRI）是有望实现这一目标的技术。

人体内含有一定量的钠离子，如我们每日摄入的食盐（氯化钠）中的钠。此外，钠离子同样具有磁共振信号。而最重要的一点是，钠离子与神经活动的关系非常密切，神经信号的传递依赖钠离子和钾离子的跨膜运输，所以在时间分辨率上，钠离子磁共振是优于基于水分子或含氧量的间接检测方法的。因此，如果我们能够实时探测钠离子的快速变化情况，就有可能捕捉到神经活动的即时情况。

当前，已经有研究实现了通过钠离子磁共振监测细胞内外钠离子浓度及其跨膜交换的变化情况。因此，利用钠离子磁共振成像实时监测神经活动，并实现大脑活动的毫秒级监测，在未来是有可能实现的。

本文经授权转载自微信公众号“世界科学”，文章根据笔者在上海市科学技术普及志愿者协会主办的“海上科普讲坛”上的报告撰写而成。