身高的遗传方式，跟你想的可能不一样

早在“遗传学”一词出现前，就有科学家研究“父母将自身性状传给子女”的现象。一些影响深远的遗传线索，正来自人类身高模式所呈现的规律。学界对身高遗传的探索热情，激发了关于生长与疾病的生物学洞见。

编译 | 昆仑蒂落

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豌豆与正态：百年前的身高论战

经验和直觉告诉我们，高个父母生的孩子一般矮不了，海拔较低人士往往有不高的家长。因此当我们看到异常的身高“遗传”现象时，总会感到好奇，想要透过现象看本质。

篮球飞人迈克尔·乔丹就是“高到离谱”的典型，其父身高不超175，母亲则在165左右，家中其他成员也都是寻常个头，唯独他获得飞人高度。至于“矮得异常”的情况，可以美国知名演员马修·麦康纳的家庭作为案例，本人身高182，妻子身高175，但他现年17岁的大儿子目测不超170。

迈克尔·乔丹及其父母和兄弟姐妹

2025年3月，马修·麦康纳(左)及其妻子(右)和17岁儿子

在20世纪初，许多科学家都爱研究身高严重异常的人群，并从其家族里找到了某些“遗传”模式。此外，他们也认为，身高就像孟德尔的豌豆，豌豆植株非高即矮，身高亦以或高或矮二选一的方式传给后代。

然而，另一派学者基于对大量人群身高数据的图表分析，判断人类身高并不符合豌豆性状的离散分布特征，其实际分布呈现经典的钟形曲线 (正态分布) ：极少数个体特高或特矮，大多数人的身高都落在中间区域。

1914年，美国遗传学家阿尔伯特·布莱克斯利 (Albert Blakeslee) 于《遗传学杂志》(Journal of Heredity) 撰文并介绍了一张“身高正态分布曲线图”。

如上图所示，来自美国康涅狄格农业学院的学生按身高分组排列。可以看到大多数人集中于中间组别，只有少数人站两端。

现在我们可能难以想象，百年前的人类身高是遗传学领域的核心课题与争论焦点，引发两大学术阵营激烈交锋。“豌豆派”和“钟形派”都试图通过身高研究来证明自己揭示了人类遗传的机理。

1918年，英国统计学家罗纳德·费希尔 (Ronald Fisher) 解决了争论。根据他的理论，多个基因共同影响身高变异，每一个都遵循孟德尔遗传定律，每一个都能让人更高些或更矮些，全部基因的影响叠加，最终决定身高。

因此可以这么说，底层机制上，它与孟德尔的豌豆规律相通，性状呈现上，契合正态分布曲线。

基于身高范例，费希尔提出新概念“多基因性状” (polygenic trait)，即由多个基因共同决定、且常受环境因素显著影响。从肤色、体重到罹患癌症或心脏病的风险，这一概念适用无数人类特征。

现任哈佛医学院遗传学教授兼波士顿儿童医院内分泌科主任的乔尔·赫什霍恩 (Joel Hirschhorn) 表示：“身高是经典的多基因性状。因其易于测量，我们能获取非常庞大的数据集。我们有望进一步理解其中的作用机制，并以这些见解为参考，探寻更多多基因性状与疾病的奥秘。”

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变异追踪：从黑暗时代到GWAS前沿

作为儿科内分泌学专家，赫什霍恩在1990年代接触过不少生长发育慢于同龄人的儿童——不过只要看一眼父母身高即可判断，这种生长迟缓很可能由无害的遗传因素导致。

孩子身材矮小是当时父母寻求儿科内分泌科医生帮助的一个最常见原因。赫什霍恩回忆道：“我过去常跟家长们说，你们携带很多影响身高的基因，其中一部分偏矮的基因传给了孩子，至于具体是哪些基因，还不清楚。”

而在不断重复“还不清楚”的过程中，赫什霍恩逐渐形成大胆的想法：“或许我有能力把问题搞清楚。”

在搜寻身高遗传变异的路途上，1990年代的科学界并未比费希尔时代的前辈走多远。

他们知道了约80%到90%的身高由遗传决定，环境因素影响较小；此外，通过家族史研究，他们也发现了数百个单基因性状，即那些可能显著影响身高的罕见单一遗传变异。但因为大多数人的身高其实由数千个基因的微小变异共同塑造，所以仅靠追踪家族史不足以识别相关的常见变异。

不过进入21世纪后，局面开始转变。DNA测序技术的突破带来了新工具“全基因组关联分析” (GWAS)。这套分析系统通过扫描大量人群的基因组，将具有特定性状的群体与无此性状者作对比，识别出在某一群体内出现频率更高的遗传标记。赫什霍恩是应用该技术的先行者之一，以此辅助身高研究。

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积累身高的变异数量，解析身高的遗传构成

2009年，赫什霍恩牵头组建了“人体测量学性状遗传研究” (GIANT) 联盟，一个通过整合数据开展身高相关全基因组关联研究的国际科学家合作组织。至今仍担任GIANT联盟主席的赫什霍恩说道：“我们最初发现了一个与身高相关的基因变异，接着找到十个，后来又多了数百个。”

随着基因组数据日益丰富，分析工具越发完善，新发现的变异数量持续增长；到2022年，他们已精确定位超过12000个与身高相关的遗传变异。

在此过程中，GIANT联盟不断总结经验教训，优化实践之道，为多基因性状研究领域奠定了重要基础，深刻影响后来者的工作。

曾有同行预测，当样本量达到几十万个体后，会产生收益递减效应，即再额外增加样本单位所能带来的边际效益逐渐减少。不过赫什霍恩与同事证实：提高样本量至百万量级，反倒可以直接增强GWAS检测重要变异的能力。

他们于2022年将多年工作的宝贵成果以论文形式发表，文章涵盖超过五百万人的基因组数据。此时团队也已明确了所有影响身高的常见变异基因组区域，并抵达“饱和点”——继续增加样本量已无法显著提升身高预测的准确性。

赫什霍恩等人的研究展示了在样本量足够大的前提下，多基因性状研究所触及得到的可知边界。

今年5月，《自然评论-遗传学》(Nature Reviews Genetics)刊载了赫什霍恩与人合著的一篇关于人类身高遗传学的综述文章。论文通过图示介绍了与身高 (遗传性) 改变相关的基因存在重叠情况。

身高主要由遗传因素决定，营养等环境因素的影响较小。如下图所示，约半数遗传影响来自多基因常见变异 (圆圈中蓝色)，其余部分源于多基因罕见变异 (圆圈中黄色) 和单基因突变 (圆圈中红色)。部分基因仅与单一类型变异相关，另一些则涉及两个甚至三个类别。

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骨骼生长的生物学机制

赫什霍恩团队贡献的另一项见解是：特定多基因性状的遗传力可能集中于基因组的特定区域，形成某种“热点区”。

简单来说，遗传力 (heritability) 是指在某一群体内，某种性状的总变异中可归因于遗传因素的比例，取值范围为0到1，遗传力为1表示所有变异都源于基因，0代表全都归因于环境。

专注激素相关疾病的赫什霍恩原本预期，影响身高的变异主要位于控制和调节生长激素的基因区域。但现实出乎意料，他与同事发现大多数身高相关变异落在另一个控制着生长板的区域。“原来关于身高的大部分故事都发生在生长板。”

生长板是位于儿童骨骼末端的软骨结构，其软骨细胞分裂形成新骨。

正在生长的骨骼内的生长板(蓝色部分)

新发现有望启发全新疗法，例如针对儿童骨骼生长异常等未明病症的治疗方案。

此外，赫什霍恩团队还发现STC2基因的变化会显著影响身高。当STC2活性降低时，生长促进分子IGF-1 (全称“胰岛素样生长因子1”) 在生长板中的活性会增强，从而推动身高增长。因此，研究人员认为可以尝试设计一种能安全抑制STC2功能的疗法以促进生长发育。

“除了STC2，还有许多其他已知基因可作靶标。只要能找到对的药物来给它们施加对的影响，生长进程就可以发生对的改变。”赫什霍恩说道。当然，他也谨慎指出副作用风险。

当身处临床一线时，赫什霍恩总会遇到为孩子身高焦虑的家长，并尽可能利用现有工具，例如手部骨骼测量，力求预测身高，判断其生长情况是否在正常水平。

但他更希望自己的研究成果能推动一些新型检测技术应用，实现“根据基因数据预测儿童应有的身高轨迹”以及“判断生长迟缓的原因究竟是无害遗传变异还是威胁健康的因素”。

资料来源

[1] The Genetics of Height：https://magazine.hms.harvard.edu/articles/genetics-height

[2] The genetic basis of human height：https://www.nature.com/articles/s41576-025-00834-1

本文经授权转载自微信公众号“世界科学”。

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