手握超60%寿命，这种抗衰细胞器关键蛋白揭晓？进可攻，退可守，抗衰新靶点预定

在人的身体中，每一天每一天，都有约37兆2千亿个细胞在精神十足地工作着，除了维持生命活动的正常运转，它们也在寻找健康长寿的秘密……哎？原来有些小秘密就藏在它们“体内”吗？

不久前，美匹兹堡大学谭小军团队在生物学顶刊Science上发文，揭示了一种细胞器调节生命体衰老的重要机制：还记得衰老十二大标识中的“巨自噬失调”吗？这种看上去复杂又吓人的衰老机制，其关键居然只是一种蛋白[1]！

溶酶体是个啥？

“细胞之国”的长期可持续发展途径√

要知道溶酶体这小小细胞器是怎么“撬动”整个细胞乃至整个机体的生理状态的，首先得知道溶酶体是什么。

图注：还记得这张初中课本上的动物细胞结构图吗？

细胞是生命的最小单元，但结构精密、运行复杂、功能不少。于是，在细胞运行的过程中，总会出现一些小纰漏：会生产出一些错误的产物，如能介导老年痴呆等神经退行性疾病的α-突触核蛋白；会吞进一些无用甚至有害的东西；其中细胞器和细胞本身也会正常死亡……

虽然会有新的蛋白质/细胞器/细胞接替这些损坏品的工作，但那些坏掉的怎么处理？这时候就需要溶酶体上场了：自噬，也就是把它们“吃掉”。

图注：溶酶体自噬的三种方式，最左边为巨自噬，主要负责异常细胞器和细胞质成分的清理

溶酶体是一个包含了强酸和大量水解酶（包括蛋白酶、核酸酶、脂肪酶、硫酸酯酶、磷酸酶等）的“水球”。当它识别到细胞里的不正常成分，就会主动去“吃”掉，通过水解酶消化分解成基础小分子原料，再吐出来再利用。

对溶酶体的研究发现，它不仅仅是细胞废物处理和加工的“垃圾厂”，还是在不同水平上调节细胞稳态的关键，参与调节营养物质的应用、抗逆性、细胞凋亡、质膜修复、发育和细胞分化等生理过程[2,3]。

这种效应在一个细胞里可能看不出来什么，但乘以37兆2千亿，就会变得格外显著——影响细胞乃至生命体的生死。

当你老了，巨自噬失调了，溶酶体和衰老开始打架了…

早在数十年前，科学家们就发现了溶酶体和衰老之间的关系。

No.1

溶酶体影响的衰老

溶酶体是“促进长寿”的细胞器，这一点早已被证明。

首先是溶酶体的本职自噬。曾有研究者在线虫身上敲除了自噬相关基因bec-1，然后就发现线虫的寿命骤降至原来的1/3[4]；相反，通过热量限制等方式诱导自噬能显著延长线虫的寿命的线虫[5]。

除了影响寿命，研究者们还在不少衰老相关疾病中观察到了自噬功能障碍，如神经退行性疾病（如阿尔茨海默病或帕金森病）等。

图注：黄线为敲除了bec-1的线虫生存曲线，绿线为对照组线虫生存曲线

而除了核心自噬功能，溶酶体的其他抗衰延寿机制也陆续被发现。比如2015年，一篇发表在Science正刊上的文章指出，溶酶体活性脂质分子LIPL-4的过表达，能通过激活细胞核上的一些受体将线虫寿命延长55%[2,6]……

图注：黑色为对照，红色为lipl-4过表达

No.2

衰老影响的溶酶体

虽然溶酶体对衰老的影响巨大，但衰老对溶酶体的影响……也不小啊！

衰老以后，溶酶体可能产生两种问题：1.膜出了问题，没法精准识别细胞中需要被处理的成分，或是识别了却吞不进去；2.内容物出了差错，不够酸了，或部分水解酶功能丧失，不能将吞进去的物质及时消化[7]。

这两种问题会引导溶酶体走向两种不同的应激形式：一种是膜损伤，会导致其内容物泄露到细胞质，造成整个细胞环境的紊乱；另一种就是今天这篇Science重点要讨论的渗透应激。

图注：两种不同的溶酶体应激，分别以ATG2和本文主角LYVAC为探测器

当你吃了太多太咸的食物，是不是总想着喝水？那是因为摄入了盐，你的体液渗透压比正常水平高了，就需要喝水“稀释”一下。那溶酶体也是一样。当溶酶体吞了太多东西，“消化”速度却跟不上时，它也会觉得“咸”。这时候为了维持渗透压的平衡，溶酶体膜上的水分子通道就会开启，引导水进入溶酶体来平衡渗透压。

但溶酶体的体积是有限的，当积攒了太多的内容物和水，溶酶体就会从上面“嚣张的华农兄弟”发生“爆炸”。

总之就是，衰老和溶酶体“互相伤害”。研究证明，可延长多种生物寿命的十几种干预方法都能提高自噬效率[3]，而刺激自噬的基因和药物干预也可以延长寿命[2]，主打一个你好我好，整个人都好！

图注：衰老和自噬的“量子纠缠”

LYVAC蛋白的发现，是溶酶体的“救赎”，也是抗衰新方向

溶酶体和衰老的纠缠似乎很不妙，但从反面看这也不失为一种抗衰机遇：只要阻断其中一个，另一个的实力就会被削弱！这不，本文这篇Science的发现就切入了这个“恶性循环”的溶酶体环节，找到了一种溶酶体应激的重要调节蛋白——LYVAC。

溶酶体渗透应激与衰老及衰老相关的多种疾病相关，如白内障、朊病毒、癌症化疗、神经退行性疾病等，想要解决这些问题就得先找到具体的切入点，于是本文的研究者们通过模拟渗透应激的方法筛了一遍在这个过程中发生显著变化的物质，其中LYVAC成功脱颖而出。

图注：一众蛋白中，LYVAC成功出线

但LYVAC究竟是怎么影响溶酶体渗透应激的？研究者们做完实验惊讶地发现：它居然靠“偷”别的细胞器来供给渗透应激的溶酶体，从而纵容溶酶体的不断涨大！

LYVAC是一种长期待在内质网表面的蛋白质，没错，内质网就是那个被LYVAC“挪用”了的倒霉细胞器。内质网的大部分成分和溶酶体膜没什么区别，都是包含了磷脂酰丝氨酸（PS）和胆固醇等成分的磷脂双分子层，而LYVAC蛋白盯上的刚好是这一点。

图注：内质网和溶酶体的膜结构

研究者们发现，渗透应激发生的时候，溶酶体上的PI4K2A酶首先被激活，然后PI4K2A就会召集一种名为ORP的脂质转运蛋白家族在溶酶体上集合，随后在ORP们的的呼唤下，一些PS和胆固醇会被吸引过来，加入溶酶体膜。

图注：从溶酶体渗透应激到LYVAC转运脂质全过程

当溶酶体膜储备了一定数量的PS和胆固醇，就会对LYVAC产生吸引力，并具备激活LYVAC的能力。这时候，LYVAC蛋白就会变成通道，将内质网和溶酶体连接在一起，并将内质网上的PS和胆固醇单向转运给溶酶体。

图注：LYVAC发力后，内质网脂质减少而溶酶体脂质增加

在LYVAC的投喂下，溶酶体顺利扩大了膜面积，在来势汹汹的渗透应激下成功保住了自己。研究者通过调研发现，正常情况下，LYVAC的行为具有神经保护等积极作用，但如果是在朊病毒等病理条件下，LYVAC无限度的纵容则可能反过来加剧神经退行性变。

总之，这项研究揭示了一种调控溶酶体液泡形成的关键机制，在了解包括衰老在内的多种与溶酶体渗透压失衡相关的病理生理过程中具有广泛意义，也为以溶酶体为靶点的抗衰新手段的开发提供了新思路。

[原文《LYVAC/PDZD8 is a lysosomal vacuolator》，发表于生物学顶刊《Science》正刊上。通讯作者为匹兹堡大学医学院细胞生物学系衰老研究所谭小军教授，课题组内杨昊翔和寻金瑞为本文共同第一作者。该研究获得匹兹堡大学医学院老龄化研究所、匹兹堡大学医学中心（UPMC）竞赛性医学研究基金、美国国立卫生研究院（1K01AG075142、R35GM150506、R01NS111039、R01GM149976和R21NS125395）、美国国立卫生研究院资助（U01AI167892）及斯隆研究学者奖支持。谭小军实验室诚邀有志青年加入，一起探索细胞应激的原理，揭示生命健康的真谛。实验室网站https://JayTanLab.org]

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参考文献

[1] Yang, H., Xun, J., Li, Y., Mondal, A., Lv, B., Watkins, S. C., Shi, L., & Tan, J. X. (2025). LYVAC/PDZD8 is a lysosomal vacuolator. Science (New York, N.Y.), 389(6762), eadz0972. https://doi.org/10.1126/science.adz0972

[2] Carmona-Gutierrez, D., Hughes, A. L., Madeo, F., & Ruckenstuhl, C. (2016). The crucial impact of lysosomes in aging and longevity. Ageing research reviews, 32, 2–12. https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.04.009

[3] Nixon R. A. (2020). The aging lysosome: An essential catalyst for late-onset neurodegenerative diseases. Biochimica et biophysica acta. Proteins and proteomics, 1868(9), 140443. https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2020.140443

[4] Ashley, N., & Holgado, A. (2019). The autophagy gene product BEC-1 supports normal aging and neurodevelopment in Caenorhabditis elegans I. microPublication biology, 2019, 10.17912/micropub.biology.000099. https://doi.org/10.17912/micropub.biology.000099

[5] Zheltukhin, A. O., Chumakov, P. M., & Budanov, A. V. (2025). Sesn-1 is required for lifespan extension during caloric deprivation in C. elegans through inhibition of mTORC1 and activation of autophagy. Aging, 17(7), 1834–1851. https://doi.org/10.18632/aging.206290

[6] Folick, A., Oakley, H. D., Yu, Y., Armstrong, E. H., Kumari, M., Sanor, L., Moore, D. D., Ortlund, E. A., Zechner, R., & Wang, M. C. (2015). Aging. Lysosomal signaling molecules regulate longevity in Caenorhabditis elegans. Science (New York, N.Y.), 347(6217), 83–86. https://doi.org/10.1126/science.1258857

[7] Guerrero-Navarro, L., Jansen-Dürr, P., & Cavinato, M. (2022). Age-Related Lysosomal Dysfunctions. Cells, 11(12), 1977. https://doi.org/10.3390/cells11121977