重大突破，支架手术可能成历史！中国科学家揭开动脉粥样硬化形成的神秘面纱

随着本研究的发表，针对CYSLTR2/P2RY6的小分子抑制剂或抗体药物研发有可能成为新的抗动脉粥样硬化策略。

北大基础医学院、血管稳态与重构全国重点实验室孔炜教授团队成果捕捉到决定千万人命运的关键画面——神经酰胺受体复合物的三维结构。这项刊登在《自然·医学》的突破性研究，揭开了动脉粥样硬化形成的神秘面纱。

2025年3月7日，由孔炜教授团队牵头，联合北大基础医学院/山东大学孙金鹏教授团队、北大基础医学院姜长涛教授团队、中日友好医院心脏科郑金刚教授团队，在国际顶尖学术期刊Nature线上发表了一项研究成果——“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis”。

孔炜教授团队在分析4236例冠心病患者血液样本时发现惊人事实：每微升血液中神经酰胺浓度每提升1μmol/L，冠状动脉斑块体积就会膨胀3.7% ，当检测值达到预警阈值，患者血管内斑块体积可能在5年内翻倍。这种脂质代谢物还会激活巨噬细胞的 “自毁程序”，促使它们吞噬氧化低密度脂蛋白，最终形成致命的泡沫细胞，可见神经酰胺才是驱动斑块生长的核心动力。

研究团队首次鉴定出“长链神经酰胺C16:0的内源性膜受体”为“半胱氨酰白三烯受体2”与“嘧啶能受体P2Y6”。当这两种受体识别神经酰胺后，会触发Gq蛋白的激活，进而引发炎症小体的活化，显著加剧动脉粥样硬化斑块的形成。

另外，慢性肾病也会加速动脉粥样硬化进程。为探究长链神经酰胺在慢性肾病加重动脉粥样硬化中的作用，研究团队收集并分析了不同肾功能分期的冠心病患者血浆样本，证实了神经酰胺水平与冠脉病变程度之间存在独立相关性。

在慢性肾病合并动脉粥样硬化的动物实验中，也观察到类似现象，即小鼠血浆神经酰胺显著升高，通过敲除受体或使用受体拮抗剂，在不干扰血脂代谢的情况下，能够有效逆转肾病加重的动脉硬化进程，双受体阻断对抑制斑块形成具有协同增效作用。这意味着神经酰胺有望成为慢性肾病合并冠心病的新型预警标志物。

此外，研究团队还成功解析了“神经酰胺C16:0-CYSLTR2-Gq”复合物的结构，明确了神经酰胺以非经典的斜插式方式与受体结合。这一发现为未来靶向神经酰胺受体的药物开发提供了重要蓝图。

“我们的发现改写了教科书。”孔炜教授在采访中透露，“传统认知将动脉硬化归咎于胆固醇，实际上神经酰胺才是驱动斑块生长的核心动力。”

动脉粥样硬化是引发心肌梗死、脑卒中等严重心血管事件的罪魁祸首。长期以来，人们普遍认为胆固醇是动脉硬化的主要诱因。当前药物治疗策略主要以降低低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）为主。尽管他汀等降脂药降低了约三分之一心血管不良事件的风险，仍有相当数量的患者，即使血脂水平已降至达标，却依旧面临着“残余风险”而发生不良心血管事件。尤其是慢性肾病（CKD）患者，随着肾功能逐渐衰退，通过降低胆固醇来预防心血管疾病的疗效逐渐减弱，在终末期肾病患者中几乎消失。因此，寻找降胆固醇之外的抗动脉粥样硬化新策略，是目前国际上共同关注的焦点问题。

神经酰胺属于鞘脂类物质，由鞘氨醇链与不同长度的脂肪酸链经酰胺键连接而成。临床研究表明，循环血中的长链神经酰胺，如C16:0、C18:0和C24:1等，其水平能够独立于胆固醇预测心血管事件的发生风险，因此被形象地称为“第二胆固醇”。

这项历时五年的研究不仅破解了心血管疾病的“启动密码”，更为精准医疗开辟新路径。针对CYSLTR2/P2RY6的小分子抑制剂或抗体药物研发有可能成为新的抗动脉粥样硬化策略。通过检测血液神经酰胺谱与受体基因多态性，临床医生或可实现心血管风险的精准分层，为患者定制个性化治疗方案。

目前，包括梅奥诊所在内的世界多家知名医疗机构，已开始通过测定患者血浆神经酰胺以评估心血管疾病风险。全球已有多家药企启动神经酰胺相关靶点药物开发。但值得注意的是，神经酰胺是细胞膜的重要组成部分，对维持细胞正常生理功能至关重要，靶向其代谢通路可能带来副作用。