喝咖啡拯救肌肉？

无论是在实验室还是在市场，NAD+前体可谓是群雄逐鹿，除了有NR、NAM这些老将，也有NMNH、NRH等新星亮相，但在面对这些前体的选择时，你是否觉得无从下手？

在刚刚落幕的第五届时光派衰老干预论坛上，我们有幸邀请到了国际著名的NAD+研究者——来自新加坡国立大学的Vincenzo Sorrentino教授，他不仅与大家分享了自己对NAD+前体领域最新研究成果的见解，还带来了一个全新的选手——葫芦巴碱。

​Sorrentino教授在时光派第五届衰老干预论坛演讲现场图

作为一个意大利人，Sorrentino教授有着多元的文化背景。他曾在欧洲和亚洲多个国家工作，积累了丰富的全球视野。谈及长寿领域，他多次强调科学研究要与临床实践紧密结合，并希望自己的研究能真正造福大众。

当他走上论坛的演讲台时，现场早已人头攒动。面对台下众多殷切的目光，Sorrentino教授娓娓道来。从NAD+衰老机制到葫芦巴碱缓解肌肉萎缩症，精彩的分享引发了现场观众的热烈讨论。

当我们提到Sorrentino教授的时候，可能会下意识将他视作葫芦巴碱的代言人，但其实在Sorrentino教授的演讲中，葫芦巴碱并非是C位，反而是教授带着我们梳理了NAD+前体在研究和应用的现状。

在此基础上，帮助我们客观认识了葫芦巴碱作为NAD+前体中的新秀，到底能做到些什么，又有哪些局限？那么接下来，各位读者就跟随派派一探究竟吧！

一切的起源，还得先从“我们为什么要补充NAD+？”说起。NAD+是一种辅助因子，“辅助”二字听起来令人感觉并其非关键核心，但大家可别被这种学术的称呼给误导了。

实际上，NAD+参与了我们体细胞中的大多数（>500种）生化反应，例如能量代谢、DNA损伤修复和表观遗传调控等，说一句“无处不在”不为过：

而我们的衰老过程，恰恰与这些生理功能的减退直接相关，线粒体功能减退、DNA修复能力下降、表观遗传修饰紊乱，这些变化会彼此互相作用，左脚踩右脚形成恶性循环进一步加速整体衰老，而NAD+就是那个同时触及到这些生理变化的钥匙。

不幸的是，NAD+水平往往伴随着机体衰老而下降：

本质上说，这种下降其实是NAD+在体内合成的速度跟不上消耗的速度，比如“DNA修复大师”——PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶），它想要发挥作用就不得不消耗大量NAD+作为“燃料”。

如此一来，如何增强我们体内的NAD+合成，让生产与消费再次在体内达成平衡就是一个关键问题了。

目前临床领域已经探索了许多能补充体内NAD+的物质，如NR、NMN、NAM、NA和色氨酸等，它们都已经被研究清楚其转化为NAD+的具体化学途径。但是这些物质仍旧存在各自的局限。

Sorrentino教授指出，很多NAD+前体功效的宣称只来自于实验室研究而不是临床研究，前后两者的结果并不总是一致，而即便都出自实验室研究，结果同样可能存在矛盾。

比如Johan Auwerx（Sorrentino教授博士期间的导师）的研究表明NR显著延长了小鼠的寿命，而在Richard Miller的ITP（美国国立衰老研究所资助的探索延寿物质的计划）项目中，NR却未能延长小鼠寿命，对此，Sorrentino教授呼吁大家不能忽视这些矛盾的研究结果。

另外，即便小鼠实验告诉我们某种NAD+前体有戏，一旦上到人体，情况就又复杂了许多，任何药物从动物实验到临床，都要面临很多新的挑战。

比如药物在人体内转化为活性物质的效率、药物的生产、使用成本、药物对不同人群的效果差异、如何找到最合适的治疗时长和计量等等等等……

而对NAD+药物而言，这些问题尤其值得注意，因为NAD+前体物质相比于其他药物有个特殊之处就是，它们在临床实验领域还没有拿到足够优秀的成绩单时，就已经大规模出现在市场上了。

图注：教授总结了目前关于NAD+前体物质的临床研究，NR有超过90个临床研究，但只有15个是专注于衰老的；NAM有超过500项临床研究，但几乎没有专注衰老本身的，NMN只有约20项临床研究，仅有两项是专注于衰老的。

要说为何NAD+前体关于抗衰的临床结果总是不够让人满意，还得从NAD+前体在体内代谢的复杂性说起。

当我们服用任何一种NAD+前体时，它们都很容易在我们体内互相转化。比如你只吃了NR，它在通过了胃肠道、门静脉后，原本单一的NR会以NR、NMN、NAM、NA等的混合形式进入肝脏。

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而最终，我们的组织（肌肉、大脑等）接收到的“包裹”也会是这些NAD+前体的混合物。正是这种复杂性，使得服用NAD+前体物质的健康收益相比于一般药物而言有着更高的不确定性。

教授分享了两个具有代表性的临床研究作为案例，一个是NA的，研究结果显示，每天1g的NA可以有效改善肌肉疾病患者的肌肉功能，但是NA有导致皮肤潮红的副作用。

另一个是关于NMN的，临床结果显示其可以改善糖尿病前期女性的胰岛素抵抗，但对于健康个体的研究仍旧缺乏。再考虑到NMN的成本、关于其转化降解机制等等，导致NMN即使红了这么些年，争议也从未停歇。

在这样的背景下，科学家们试图开发更多有效的NAD+促进剂，比如NRH，它仅仅只比NR多了一个氢原子，就使得它能够通过与NR、NMN等经典前体不同的途径进入细胞：

最新的实验室研究表明，NRH相比起NR有着更高的生物利用度，能更加有效地提升组织中NAD+水平：

图注：NRH有效降低了肾损伤（AKI）模型中，损伤标志物（BAX、BIP等）的水平；Ctrl代表肾脏健康的小鼠，Cisp代表被诱导了肾脏损伤的小鼠。

不过，一个针对巨噬细胞的实验表明，NRH可能有着更高的炎症反应风险，尽管科学家们还拿不准这种效应对人体健康而言是福是祸，但这说明了科学家对于NRH的研究目前还远不如NR、NAM这些“前辈”前体来得充分（目前市面上还没有NRH销售）。

图注：NR 会诱导巨噬细胞中炎症因子的表达

最后再来说葫芦巴碱。你是否奇怪，明明都是NAD+前体，为啥别人都“姓N”，而葫芦巴碱（Trigonelline）却“姓T”？首先，葫芦巴碱的确是NAD+前体的一种：

根据上图的分子结构我们可以看出，NA（烟酸）多个氨基（-NH3）就是NAM（烟酰胺），多个甲基（-CH3）就是葫芦巴碱了，而之所以叫葫芦巴碱，只是因为它最早是从葫芦巴的种子中被分离出来的。

而Sorrentino教授与葫芦巴碱的缘分，始于一批肌肉萎缩症患者的研究数据。

图注：Sarcopenia为肌肉萎缩症，Trig为葫芦巴碱

Sorrentino教授发现，与常人相比，肌肉萎缩症患者血清中的各种NAD+前体物质都没什么变化，唯有葫芦巴碱是个例外，它是患者血清中唯一显著缺乏的NAD+前体。

在发现它的特殊之后，Sorrentino教授立刻着手测试了葫芦巴碱的其他性能，首先，他发现与NMN和NR相比，葫芦巴碱有着更高的稳定性，NMN或NR在37℃人体血清中只能维持不到24小时，而葫芦巴碱却能维持72小时以上：

派派认为，这种稳定性意味着它不容易在到达靶器官前就被降解，但是过于稳定，是否不利于其转化为NAD+的效率呢？

通过小鼠实验，Sorrentino教授发现口服葫芦巴碱后是能够显著提高各个组织中的NAD+水平的：

功能实验更是表明，葫芦巴碱能显著恢复老年小鼠肌肉的峰值力量与耐力，这些结果意味着，又一种有潜力的NAD+前体被发掘了出来。

不过Sorrentino教授仍然强调，无论是对NAD+的补充效果还是对肌肉功能的恢复，都只是在实验室中得出的结论，在临床研究方面，葫芦巴碱和NRH、NMNH一样“尚在胎中”。

而相比起目前还在高阁之中的NRH和NMNH，葫芦巴碱的一个应用优势便是，它天然存在于很多植物中。当然，考虑到目前还不清楚是这些植物的提取物更有效还是单纯的葫芦巴碱分子更有效，教授并不对我们食用葫芦巴碱的健康收益作任何保证（手动狗头）。

最后，派派根据Sorrentino教授的分享，将各类NAD+前体的现状总结如下：

通过Sorrentino教授的分享，我们发现，尽管各种NAD+前体可以通过复杂的代谢网络在不同形态之间来回横跳，但并不能简单地认为它们等价，我们也不应该因为NAD+作用机制的多样，就把任意一种NAD+前体当作万能药。

不同的NAD+前体之间彼此相似又各有所长（或所短），比如NA会有独特的皮肤潮红副作用，比如在肌肉萎缩症患者中，仅有葫芦巴碱的水平显著下降，这说明每一种前体都有自己的独特性。

因此，更科学的态度，应该是厘清不同NAD+前体的优势区间，哪种前体更适合体弱者，哪种前体更适合慢性病患者，哪种前体更适合健康老人，这是NAD+领域的研究者和消费者都需要好好盘算盘算的。

还有，目前绝大多数关于NAD+前体的研究都只是盯着单一一种物质，我们很少见到各路前体之间的直接“过招”，因此，在同一实验中直接对比不同NAD+前体的各项性能是今后的研究需要更加注重的。