工作里做对1件事延寿12.4%！
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你是一只平凡的小鼠。基因平凡，生活平凡，在研究所的“工作”平凡。
每天你在工位，都有一只似乎不那么平凡、但会给你带来压迫感的小鼠来与你沟通10分钟的工作，然后接下来它都会坐在离你不远、你能感受到的地方。除了偶尔会羡慕隔壁工位狭小但不用social的“同事”，日子就这么平平淡淡一天天过去了，但在这样花费了生命1/30-1/15时间后你猛然发现，你老了，剩余的日子也不多了……
等会儿，这竟然不是拟人故事，而是最新发表在衰老生物学经典专刊《Nature Aging》上的科学研究？不必怀疑，你正在看的就是派派报导的《衰老诱因研究之社会压力折寿12.4%·“打工鼠”的故事》[1]，更多精彩，请继续看。
诚如开头所描述的，本文研究就是这样展开的：采用的是最普通的3月龄年轻C57BL/6J小鼠，其中一组小鼠和更具侵略性、占主导地位[2]的CD1小鼠两两共养，每天有10分钟交互接触时间，其他时间用多孔隔板隔开；另一组则每天有3小时在仅能定点卧趴的狭小空间里。
图注：白色为CD1强势鼠，棕色为C57BL/6J普通实验鼠，图示为具体实验流程
实验鼠们平均能活约30月，而实验只连续开展1-1.75月，实验结束后就检测不同组小鼠的衰老指标……那，在这个实验中，真正要讨论的“变量”，或者说，研究者们想发现的那个能影响衰老的因素是什么？
对第一段科学性描述进行拟人化想象可能会给大家带来不太美妙的回忆，但本文的中心主题能随之浮现：慢性社会从属压力（CSS），与之相对比的对照组则是慢性约束压力（CRS）。
压力是什么？从生理层面上，压力被定义为“环境需求超过生物体自然调节能力的、不可预测、不可控的情况”，有打破包括人类在内的各种生物的体内平衡的能力[2]。
既然能打破生理平衡，就可能促进衰老。确实，早就有研究尝试讨论压力对衰老的促进作用，比如2023年6月的一项发表研究表示，童年压力会导致中年加速衰老[3]。但压力也分很多种，那到底哪种压力才是衰老“罪魁祸首”？
本文抱着这样的疑问展开了研究，并从心理层面和物理层面分别挑选了1种人生在世最可能遇到的“压力源”展开讨论——因为社交产生的社会从属压力和因为生存环境产生的约束压力。
事实证明，“人为”压力可比“环境”压力可怕多了。
No.1
都想着换别人年轻血液，只有我把自己血液“催熟”了？
p16Ink4a是细胞衰老的重要标志之一，所以研究者们抽取了经历了2种压力7周后小鼠的血液进行对比。血细胞类型都没有发生改变，但经历从属压力（CSS）小鼠外周血单核细胞（PBMC）的p16Ink4a的表达量升高了，而经历约束压力（CRS）的小鼠没有。
而且研究者发现，实验在进行7周后（此时实验鼠不到5月龄，约为人类不到成年）就停止了，但衰老没有。等到20月龄和26月龄的时候，它们外周血p16Ink4a水平就会从实验刚结束时的对照组6倍慢慢增长到7倍，然后是12倍。
图注：CSS促进血液PBMC表达衰老标志物p16Ink4a，而CRS不会
No.2
别压了别压了，再压就痴呆给你看
PBMC是已被公认为能代表全身变化的血细胞类型[4]，其衰老指标的突然增长值得警惕，但不够有震慑力——只是血液细胞的衰老，可能短时间内并不能显现出对其他器官机能的影响，于是研究者们又去实验鼠全身展开了大范围调查。
他们还真成功找到了对CSS最敏感的功能区域：大脑。
在经历了一个月从属压力的小鼠大脑里，研究者们从海马体和皮层中检测到了显著升高的衰老标志物，除了有代表细胞衰老的p16Ink4a、还有与衰老传播相关的炎性因子如IL-1β和IL-6；而CRS组小鼠没有。
图注：CSS能促进小鼠大脑中衰老标志p16和炎性因子的表达，而CRS不行
为具体到细胞类型，研究者还通过脑切片探针标记技术检测了四类主要脑细胞：神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞，其中神经元是负责认知的主体，其他三者都是神经元赖以生存的支持细胞。
很遗憾，受CSS影响的只有神经元。也就是说，社会从属压力作用于小鼠并促衰时，甚至并不打算迂回、更倾向于直接打击；
图注：Rbfox3指代神经元，Aldh1l1指代星形胶质细胞，Cspg4指代少突胶质细胞，Tmem119指代小胶质细胞，但只有Rbfox3能和衰老标志p16共表达
至于神经元衰老衰老了会发生什么？无外乎就是认知功能的下降、反应能力的降低，尤其是发生在海马和皮层这样与记忆力、注意力、方向感知、决策和行为等息息相关的区域。
No.3
折寿12.4%？弱小、可怜、但能吃
不过，只是血液和大脑还不够，血液的变化外表看不出来，大脑衰退了也只有自己知道，CSS一顿操作猛如虎，结果就这么点本事？派派在本文研究的基础上广泛检索了类似文章，发现关注社会从属压力促衰的还真有几个“其他”课题组。
本项研究中用的是抗压能力普普通通的C57BL/6J鼠，而有的研究用上了鼠中“软柿子”Sv129Ev鼠，于是又发现了更多：
在长期的社会从属压力下，小鼠的身体成分发生改变，脂肪量不断升高，而非脂肪体重下降[2]；还会出现伴随终生的食欲亢进和体重增加；它们粪便中的皮质酮（压力激素）含量也会升高；其他还有身体虚弱、皮毛失色……
在上述改变的共同促使下，受试小鼠患心血管、神经退行、神经免疫、消化和代谢疾病的风险升高，如高血糖、自发性早期动脉粥样硬化病变、抑郁等；现象的下一步是疾病，而疾病的下一步就是死亡，而压力鼠寿命还真比优势鼠少12.4%，最大寿命也明显更短[5]！
图注：抗压能力越差的小鼠种类寿命越短
造成衰老的原因看上去平平无奇，频发的衰老现象耸人听闻，想要避免在不知不觉中被“偷走”寿命，还得先从找到连接二者之间的纽带才行。研究者们检测了最敏感的海马和皮层里的p16Ink4a高表达区域，看都有哪些基因在跟着“偷偷搞事”。
在海马中，他们发现了11个上调的基因和20个下调的基因；在皮层中，他们找到了17个上调的基因和14个下调的基因；而对比这两组基因就会发现，它们中都有编码DNA损伤和SASP（衰老相关分泌表型）信号传导等的途径，如p53非依赖性DNA损伤反应、IL-1家族信号转导、NF-κB经典炎症信号传导……
图注：p16高表达区域的其他基因表达变化情况
之后，研究者们还将这俩组织的基因组和前人研究中总结出的各种“衰老基因组”进行比对，最终一款名为Core Senescence Signature的衰老特征基因组成功对上了，而这组基因的源头正是DDR——DNA损伤反应。
所以关键是DNA损伤？为了验证这一点，研究者们用DNA损伤经典标志物γH2AX来检测CSS鼠的大脑，果然，海马和皮层都被标记上了！而且和前文检测到的衰老类型一样，只有神经元里检测到DNA损伤，而支持组的胶质细胞们安然无恙。
图注：CSS后，小鼠大脑中代表DNA损伤的γH2AX水平增加
至于为什么会产生DNA损伤，可能得归咎于大脑里的“警报”或“紧急”反应机制——下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。
正常情况下，HPA轴负责精心策划大脑和身体的反应，以预测和应对环境对体内生理平衡的挑战，比如，通过刺激皮质醇的分泌来促进肝糖原分解，以做好能量准备等。
图注：HPA轴图示
但长期、慢性的压力会反复激活HPA，长此以往，HPA轴的反应就会出现异常，不足或过度或无效，大脑和身体也就会在反反复复甚至异常的HPA反应中产生“磨损”，其中密切参与HPA活动的前额叶皮层、海马等自然也就首当其冲[6]。
了解清楚了CSS是怎么“折磨”小鼠的，研究者只觉得后背发凉，不能再这样下去了！必须得找到解决CSS的方法！它CSS不是通过在血液和大脑中制造大量衰老细胞来搞事情的吗？那我们就用衰老细胞清除剂！
一针专门针对p16Ink4a阳性衰老细胞的药物更昔洛韦（GCV）下去，CSS小鼠大脑里的衰老细胞的确被控制住了，其数量和分泌的炎性细胞因子都被减少到对照组水平。
图注：GCV作用下，经历CSS小鼠大脑里的细胞衰老和炎性因子水平恢复至正常水平
但研究者们还没高兴多久，就发现这……治标不治本啊！食欲亢进、体重增加、虚弱和皮毛失色都没能得到改善，HPA激活的分子标志物表达情况也丝毫不为所动，这衰老细胞堪称是清除了个寂寞，似乎除了不让CSS造成的衰老继续恶化外，啥也挽回不了。
那怎么办？
图注：GCV虽能消除衰老细胞，但并不能改善已经出现的衰老损伤
对于这样“惨痛”的实验结果，本文的研究者表示要继续探索其他Senolytics（衰老细胞清除）手段的效果，有机会还要从抗炎和抗氧化的角度试试；其他做了类似研究的文章更是两手一摊，表示束手无策；而要派派说，与其在发生了衰老、损伤甚至折寿后求医问药烦恼解决方法，不如从源头解决问题。
CSS是慢性、长期的社会从属压力，归根结底还是来自于小鼠之间不恰当的社交关系，那给小鼠以选择，让它们早早逃离不就好了？压力促衰的实验进展并非一蹴而就，到4周时衰老迹象初显，满7周则已经“全老”且无法挽回，那也就是说，在4周内终止，都能及时止损！
研究介绍到这里也差不多了，那在最后，派派祝研究者们能早日找到解决CSS相关衰老的方案，也祝每一只实验小鼠都能有光明的未来！
