像青蒿素这么便宜的好药，实在太少，不努力挖掘，说不过去

从化学原理上做一个梳理吧，给希望深度理解的，有专业背景的朋友一个思考脉络。

先看青蒿素的结构。

青蒿素之所以能抗疟疾，最重要的就是其中的过氧桥键。怎么知道的呢？一个一个基团改造尝试，发现把过氧桥键反应掉时，分子没有抗疟疾效果了，因此过氧桥结构是关键。

再仔细思考，过氧桥键从化学上讲，容易和Fe2+（二价铁）反应，被切断打开，生成自由基化合物。说到Fe，毫无疑问，生物中，血红素中含铁最多。而非常不巧，疟原虫成熟滋养体阶段，其血红素会达到一个非常高的浓度。

这样，服用的青蒿素，就会在疟原虫体内被活化，生成大量自由基，烷基化寄生虫蛋白，从而杀灭寄生虫。

详细机理由王继刚老师在2015年，通过化学蛋白质组学分析给出，给出了青蒿素作用于疟原虫的124个蛋白。Nature Communications volume 6, Article number: 10111 (2015)

明白了上述机理，就应该明白，青蒿素的耐药性问题是不太难解决的，甚至不应该用产生抗药性这个定义。这也是屠呦呦先生团队，在今天公布的消息中，需要强调的核心。不必担心耐药性的问题，青蒿素在很长一段时间，都将是核心抗疟药物，拯救数亿人的性命。

为什么大家这么关心疟原虫耐药性的问题？

因为疟疾很厉害，真的很厉害，容易传播，而且致死率极高，牛逼程度，堪比非典。康熙爷当年要不是有奎宁，就直接一波被疟疾带走了。疟疾给人类带来的威胁，超乎你们想象；世界卫生组织，重视疟疾的程度，超乎你们的想象。

奎宁固然神奇，可是现在已经有了抗奎宁的疟原虫了，其它疟疾特效药也差不多，基本上都有了耐药性了。青蒿素可以说是最后一道防线，这道防线如果失守，将带来人类史上一场浩劫，死上几千万人也不稀奇。

但是理解了青蒿素抗疟疾机理，就会明白，这真的是大自然的馈赠，青蒿素不一样。

大部分药物都是靶向作用于病原体的某个至关重要的蛋白，病原体因为该蛋白失去功能，而死亡。相应的，如果突变出某个不惧怕该药物的蛋白，就会活下去，即产生耐药性。

但青蒿素的杀伤机理是通过自由基烷基化数百个疟原虫蛋白，单个蛋白靶点的突变不太可能引起耐药性。

​事实上，仅仅需要延长服用青蒿素的时间，就可以干掉所谓产生“耐药性”的疟原虫。

参见这篇大作 N Engl J Med 2014; 371:411-423，97.7%的产生”耐药性”的疟疾，都可以通过延长服药时间，轻松解决。

我们来思考一下原因。

这应该是因为青蒿素的药代动力学的问题。青蒿素在血液中的半衰期很短，而疟原虫体内血红素含量，在其整个生命周期中，波动很大。所以，所谓“耐药性”的疟原虫，就是改变了自己生命周期的疟原虫，可以躲开青蒿素在血液中浓度最高的时期。因此，简单地加大青蒿素用量和延长服用时间，就可以轻松清除这些虐原虫。

这是其它抗疟药物不具备的！其它抗疟药物一旦失效，就是真的失效了，延长时间是没用的!说几句题外话，我们看看如下结构。

10位碳是羰基时，就是青蒿素。但是青蒿素水溶性极差，脂溶性也一般，药代动力学不优秀，想抗疟疾，将其改良，是必须的。

R取代基为H时，称为二氢青蒿素。研究表明，其抗疟活性比青蒿素高一倍！

这就好办了，继续，把R变为甲基，就是大名鼎鼎的蒿甲醚，目前，蒿甲醚联合本芴醇，是抗疟的推荐手段。

为了提高青蒿素的水溶性，还可以把R变为酯基，当R为琥珀酸单酯时，效果最好。这也就是大名鼎鼎的青蒿琥珀酯。

治疗红斑狼疮的青蒿素衍生物，也是二氢青蒿素衍生物，是SM934，水溶性很好。其实就是R取代基变成了乙胺基。

//看到有朋友比较关心狼疮的问题，稍微补充一下，我调研的实验结果。临床和动物研究均表明青蒿素对狼疮有潜在的有益作用。使用青蒿素和其衍生物，可以有效改善患者症状，降低抗体和蛋白尿水平，减少肾损伤和减少泼尼松的使用。详细的动物研究表明，青蒿素的作用机制可能包括调节T细胞亚群，抑制B细胞的活化和炎性细胞因子的产生，以及阻断NF-κB信号转导途径，从而起到抗炎和免疫调节的作用。 总之，除了抗疟疾作用外，青蒿素衍生物还具有许多药理学特性，特别是可能有助于治疗SLE。 未来为了支持该治疗方案的广泛临床应用，有必要进一步阐明其治疗机制。

青蒿素及其衍生物，不仅仅可以保护我们一代又一代人免受疟疾的威胁，还有治疗红斑狼疮，治疗癌症的潜力。以过氧基团为核心的青蒿素结构仍然有着很大的药用潜力，相关研究完全可以继续辉煌，为人类造福。

不是说其它结构的药物不好，而是像青蒿素这么便宜的好药，实在太少。不努力挖掘，说不过去。

目前临床结果，按照屠呦呦先生的说法，叫谨慎乐观。

我不担任任何要职，说话可以更没有顾忌一些，根据实验室数据，我很乐观。