家族病史，告诉你不一样的真相

说起家族病史，大多数人对这个词的概念是模糊的。因此我们周围常常会碰到这样的疑问：“我的母亲和舅舅都有糖尿病，我以后会不会得？”“爷爷退休之后患上阿尔茨海默症，我爸爸或者我自己老了以后是不是也跑不掉？“高血压、癌症到底是不是遗传病？”

家族病史与遗传性疾病的关系

首先，我们对家族病史做一个简单的概念解释：家族病史指的是一个人直系亲属或者血缘关系较近的旁系亲属的患病情况，询问家族病史是遗传性疾病临床问诊的必备流程。

遗传性疾病是指完全或部分由遗传因素决定的疾病，因此家族病史对不同遗传性疾病的影响程度是不一样的：

 对于家族遗传性明显的单基因病，例如红绿色盲、血友病、白化病，有明显的家族病史是患病的高危信号；

但对于发病机制复杂的多基因病，例如癌症、心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默症等，家族病史是不足以解释其全部的遗传风险。

遗传性疾病风险评估的三驾马车

​癌症、心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默症等有遗传倾向的复杂疾病，其患病风险受到多种因素的影响，包括环境、生活习惯以及遗传因素。其中，遗传因素主要包括家族史、高风险基因（High penetrance gene, HPG）以及易感基因上的易感位点（Single nucleotide polymorphism, SNP）三方面因素，家族病史只能解释部分的遗传因素。

影响多基因遗传病的胚系变异包括两个方面：

第一类是通过大样本的全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）发现的风险相关单核苷酸多态性位点（SNP），例如目前已经报道的超过900个癌症风险相关SNPs，超过600个心血管症状风险相关SNPs，以及超过70个阿尔茨海默症风险相关SNPs。这些变异往往是在人群中频率较高的常见变异，虽然单个SNP对疾病的影响较小，但是多个SNPs具有累积效果。通过多基因遗传风险评分（Polygenic risk scores, PRS）或遗传风险评分（Genetic risk score, GRS）可以计算多个疾病风险相关SNPs的累积效应。

第二类是位于高风险基因（HPG）上的高风险变异，例如乳腺癌和卵巢癌的高风险基因BRCA1、BRCA2，阿尔茨海默症的高风险基因APOE。这类变异对疾病的影响效果大，并且通常为罕见变异，在人群中的频率往往偏低，故而其携带者比例较小。

目前遗传性疾病的筛查指南会将家族病史列为重要的风险因素，但实际上，一个家庭之中不同成员的遗传背景各不相同，其携带的遗传风险自然也不尽相同。通过基因检测给出高风险基因变异情况或基于易感位点计算遗传风险评分（GRS/PRS）可以对有家族史以及没有家族史的人群进行更加细致的风险分层。

遗传风险评分（GRS）可对家族史或无家族史人群更加细致分层，从风险分层结果可以看出无家族史GRS值高者反而比有家族史GRS值低者风险性更高。GRS可以比家族史更为准确、定量、客观。