中国研发出全球首个新冠黏膜疫苗，能防住“突破性感染”吗？

　　黏膜免疫是吸入式疫苗的最大优势，但相关数据暂未出炉

　　撰文 | 凌骏

　　来源 | “医学界”公众号

　　近一周来，有2款本土新冠疫苗最新获国家药监局同意纳入“紧急使用”，包括备受关注的全球首个吸入式新冠疫苗——吸入式Ad5-nCoV。

　　对于即将来临的秋冬呼吸道传染病高发季，早在今年年初，欧美的卫生部门就开始讨论下半年度的免疫接种策略，最终两款二价（奥密克戎/原始毒株）mRNA疫苗分别于近日获批，是全球唯二获批的二价新冠疫苗。

　　回到国内，在后续免疫接种策略的选择上，序贯接种可能是目前的最优解。最新两款本土新冠疫苗将“作为加强针纳入紧急使用”。其中吸入式Ad5-nCoV将通过雾化吸入的方式经过接种者呼吸道，除了体液免疫和细胞免疫，还能激发黏膜免疫。

　　黏膜疫苗可以激活鼻子和呼吸道黏膜组织中的免疫细胞，充当感染部位的哨兵。9月6日，《自然》头版头条报道称，从原理上，该类型新冠疫苗有望弥补“防感染”不足的短板。

　　与“防感染”挂钩的黏膜疫苗

　　9月4日晚间，康希诺生物发布公告，经国家卫健委提出建议，国家药监局组织论证同意，公司研发的吸入用重组新冠疫苗（5型腺病毒载体）被作为加强针纳入紧急使用。

　　吸入式Ad5-nCoV，与此前康希诺获批的腺病毒载体疫苗Ad5-nCoV属同款，但采用全新雾化吸入的接种方式。在去年11月的海南健博会现场，相关负责人展示了这款疫苗的接种方法，即先用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒，装入瓶内，再通过口腔吸入的方式完成接种。

　　今年5月，《柳叶刀·呼吸病学》发布了该疫苗的临床试验结果，420名18岁以上成年人纳入研究，他们在过去3-9个月内完成了两剂灭活疫苗CoronaVac接种。此次试验中，140人再次接种了0.1ml的吸入式Ad5-nCoV，140人接种了0.2ml，另外140人则继续使用灭活疫苗。

　　结果显示：

　　接种28天后，针对原始毒株，0.1ml组的中和抗体GMT值为1937，0.2ml组为1351，而同源灭活疫苗加强组仅为73.5（26倍和18倍）；

　　接种28天后，针对德尔塔变异株，异源吸入式Ad5-nCoV引发的中和抗体水平比WHO国际标准高出约3倍，而灭活疫苗同源接种，则不到国际标准的20%；

　　除了体液免疫，研究人员称，与同源加强相比，吸入式Ad5-nCoV将诱导更强的细胞免疫反应。

　　图说：第三针接种后，针对野生型SARS-CoV-2的中和抗体水平，蓝、绿、红分别对应0.1ml、0.2ml与灭活疫苗组。

　　《自然》报道称，试验测量了接种后的血清中和抗体水平，并将其与现有的疫苗进行横向比较，积极的结果是确证吸入式Ad5-nCoV疗效的基础。

　　但一系列临床试验并未公布该疫苗详细的黏膜免疫数据——其水平高低与“防感染”能力挂钩。

　　另一问题在于，虽然目前全球有不少团队都在测试呼吸道的黏膜免疫反应，包括分泌型IgA（SIgA）抗体，组织驻留记忆T细胞水平等，但达到何种程度才能防止新冠病毒感染和传播？目前暂无确切指标。

　　北海道大学神经科学硕士庄时利和在微博发文表示，能紧急获批是好事，相当于多了一件“护盾”，但尴尬之处在于相比于其他疫苗，黏膜免疫是吸入式疫苗最大的优势，但目前缺乏直接的研究证据。

　　黏膜疫苗是否优于传统疫苗？

　　香港大学生物医学学院教授金冬雁对“医学界”分析，由于给药便利、安全性高，加上诱发呼吸道黏膜免疫，即便缺乏确切的数据，在预防感染上，吸入式Ad5-nCoV或许能有一定的突破。

　　随着新冠病毒“突破性感染”成为常态，黏膜新冠疫苗的研发早已受到学界关注。目前，全球约有100种黏膜新冠疫苗正在开发中。

　　“但根据黏膜疫苗的既往规律，其全身的体液和细胞免疫反应往往逊于同类型的肌注疫苗，这意味着一旦感染，在防重症上，吸入式Ad5-nCoV不一定会优于此前的肌注Ad5-nCoV。”

　　金冬雁认为，最优的免疫策略，是先接种两针更强效的肌注新冠疫苗，再加一针吸入式作为序贯接种，补充黏膜免疫。

　　一项研究展示了自然感染、肌肉注射以及鼻腔吸入疫苗对应的sIgA、IgG抗体水平

　　病毒学专家常荣山同样表示，黏膜免疫的特点是起效比较快，但产生的总体保护效力并不及体液免疫与细胞免疫。

　　此外，相比于海外获批的二价mRNA疫苗，最新的吸入式Ad5-nCoV并未针对奥密克戎变异株进行抗原更新。

　　7月28日，前述临床研究在预印本平台发布更新，显示尽管在异源接种后半年内，还能检测到针对奥密克戎BA.1的中和抗体，但相比原始毒株大幅下降。“而在CoronaVac组中，几乎没有参与者在任何时间点检测到针对BA.1的中和抗体。”研究称。

　　金冬雁认为，虽然本次的黏膜疫苗理论上可诱发黏膜、细胞、体液免疫的三重保护，但在奥密克戎变异株流行的当下，其综合保护效果还得等真实世界的研究数据。

　　另据康希诺生物称，目前仍不确定这款疫苗何时上市，因为还需要额外的行政审批程序，而疫苗的销售仍然取决于国内外疫情和国内的疫苗接种情况。

　　本土“奥密克戎”疫苗何时问世？

　　在临床试验数据上，另一款获批的丽珠集团V-01重组蛋白疫苗，同样体现了序贯接种的优势，III期临床研究结果于今年7月发表在《新兴微生物和感染》，招募了超10000名接种过两针灭活疫苗的参与者。

　　从疫苗效力上看，在序贯接种V-01后，预防新冠感染的效力要比两针灭活疫苗进一步提升47.8%。而在免疫原性上，接种28天后，V-01疫苗组针对原始毒株的中和抗体GMT值约为1875，两针灭活疫苗组为195.7，提高了约9.6倍。

　　事实上，依赖于过去两年严格的非药物干预（NPI）措施，中国实现了极低的新冠感染率和死亡率，但被动自然感染获得的群体免疫水平，也因此远低于海外。另一方面，尽管疫苗接种率达90%，但随着时间推移和毒株变异，疫苗效力的衰退也无法回避。

　　而此次最新批准两款疫苗作为“加强针紧急使用”，也提示了后续本土接种策略可能的最优解，即采用新冠疫苗序贯接种。今年6月，中国工程院院士钟南山就曾公开表示：

　　“用同种疫苗加强免疫，预防感染效果较差；用异种疫苗加免，在两针灭活疫苗基础上用亚单位蛋白疫苗或腺病毒疫苗或mRNA疫苗，效果明显提高，建议使用异种疫苗作为序贯接种。”

　　从真实世界数据分析，另一款重组蛋白疫苗ZF2001，可能是目前最被给予厚望的本土新冠疫苗，由中科院微生物所高福院士团队与智飞生物子公司联合开发，今年2月获批用于序贯加强接种，3月进一步获批上市。

　　5月4日，ZF2001的III期临床试验结果登顶《新英格兰医学杂志》，纳入了近30000名受试者，显示在三针接种后平均两个月内，对有症状新冠感染的保护效力为81.4%，而半年后仍有75.7%。（试验时间为2020年12月至2021年12月）

　　而除序贯接种外，由于奥密克戎谱系的免疫逃逸特性改变较大，研发包含奥密克戎变异株的单价、多价新冠疫苗可能更为重要。目前，中国已有9款新冠疫苗获批附条件上市或者紧急使用，但无一专门针对奥密克戎。

　　据悉，目前有多条技术路线均已开展单价、多价奥密克戎变异株疫苗的研发。在获批紧急使用后，丽珠集团近日发布公告称，公司已开发包括Beta、Delta、Omicron在内的多种变异株疫苗及相关二价苗，正在同步开展相关的临床前研究及临床申报。

　　另据《科技日报》9月5日报道，记者从科兴公司获悉，智利公共卫生研究院已批准了一项评价科兴三价新冠（原型株、德尔塔株、奥密克戎株）灭活疫苗和单价奥密克戎株灭活疫苗的临床研究。