中国研发出全球首个新冠黏膜疫苗,能防住“突破性感染”吗?

  黏膜免疫是吸入式疫苗的最大优势,但相关数据暂未出炉

  撰文 | 凌骏

  来源 | “医学界”公众号

  近一周来,有2款本土新冠疫苗最新获国家药监局同意纳入“紧急使用”,包括备受关注的全球首个吸入式新冠疫苗——吸入式Ad5-nCoV。

  对于即将来临的秋冬呼吸道传染病高发季,早在今年年初,欧美的卫生部门就开始讨论下半年度的免疫接种策略,最终两款二价(奥密克戎/原始毒株)mRNA疫苗分别于近日获批,是全球唯二获批的二价新冠疫苗。

  回到国内,在后续免疫接种策略的选择上,序贯接种可能是目前的最优解。最新两款本土新冠疫苗将“作为加强针纳入紧急使用”。其中吸入式Ad5-nCoV将通过雾化吸入的方式经过接种者呼吸道,除了体液免疫和细胞免疫,还能激发黏膜免疫。

  黏膜疫苗可以激活鼻子和呼吸道黏膜组织中的免疫细胞,充当感染部位的哨兵。9月6日,《自然》头版头条报道称,从原理上,该类型新冠疫苗有望弥补“防感染”不足的短板。

  与“防感染”挂钩的黏膜疫苗

  9月4日晚间,康希诺生物发布公告,经国家卫健委提出建议,国家药监局组织论证同意,公司研发的吸入用重组新冠疫苗(5型腺病毒载体)被作为加强针纳入紧急使用。

  吸入式Ad5-nCoV,与此前康希诺获批的腺病毒载体疫苗Ad5-nCoV属同款,但采用全新雾化吸入的接种方式。在去年11月的海南健博会现场,相关负责人展示了这款疫苗的接种方法,即先用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒,装入瓶内,再通过口腔吸入的方式完成接种。

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  今年5月,《柳叶刀·呼吸病学》发布了该疫苗的临床试验结果,420名18岁以上成年人纳入研究,他们在过去3-9个月内完成了两剂灭活疫苗CoronaVac接种。此次试验中,140人再次接种了0.1ml的吸入式Ad5-nCoV,140人接种了0.2ml,另外140人则继续使用灭活疫苗。

  结果显示:

  接种28天后,针对原始毒株,0.1ml组的中和抗体GMT值为1937,0.2ml组为1351,而同源灭活疫苗加强组仅为73.5(26倍和18倍);

  接种28天后,针对德尔塔变异株,异源吸入式Ad5-nCoV引发的中和抗体水平比WHO国际标准高出约3倍,而灭活疫苗同源接种,则不到国际标准的20%;

  除了体液免疫,研究人员称,与同源加强相比,吸入式Ad5-nCoV将诱导更强的细胞免疫反应。

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  图说:第三针接种后,针对野生型SARS-CoV-2的中和抗体水平,蓝、绿、红分别对应0.1ml、0.2ml与灭活疫苗组。

  《自然》报道称,试验测量了接种后的血清中和抗体水平,并将其与现有的疫苗进行横向比较,积极的结果是确证吸入式Ad5-nCoV疗效的基础。

  但一系列临床试验并未公布该疫苗详细的黏膜免疫数据——其水平高低与“防感染”能力挂钩。

  另一问题在于,虽然目前全球有不少团队都在测试呼吸道的黏膜免疫反应,包括分泌型IgA(SIgA)抗体,组织驻留记忆T细胞水平等,但达到何种程度才能防止新冠病毒感染和传播?目前暂无确切指标。

  北海道大学神经科学硕士庄时利和在微博发文表示,能紧急获批是好事,相当于多了一件“护盾”,但尴尬之处在于相比于其他疫苗,黏膜免疫是吸入式疫苗最大的优势,但目前缺乏直接的研究证据。

  黏膜疫苗是否优于传统疫苗?

  香港大学生物医学学院教授金冬雁对“医学界”分析,由于给药便利、安全性高,加上诱发呼吸道黏膜免疫,即便缺乏确切的数据,在预防感染上,吸入式Ad5-nCoV或许能有一定的突破。

  随着新冠病毒“突破性感染”成为常态,黏膜新冠疫苗的研发早已受到学界关注。目前,全球约有100种黏膜新冠疫苗正在开发中。

  “但根据黏膜疫苗的既往规律,其全身的体液和细胞免疫反应往往逊于同类型的肌注疫苗,这意味着一旦感染,在防重症上,吸入式Ad5-nCoV不一定会优于此前的肌注Ad5-nCoV。”

  金冬雁认为,最优的免疫策略,是先接种两针更强效的肌注新冠疫苗,再加一针吸入式作为序贯接种,补充黏膜免疫。

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  一项研究展示了自然感染、肌肉注射以及鼻腔吸入疫苗对应的sIgA、IgG抗体水平

  病毒学专家常荣山同样表示,黏膜免疫的特点是起效比较快,但产生的总体保护效力并不及体液免疫与细胞免疫。

  此外,相比于海外获批的二价mRNA疫苗,最新的吸入式Ad5-nCoV并未针对奥密克戎变异株进行抗原更新。

  7月28日,前述临床研究在预印本平台发布更新,显示尽管在异源接种后半年内,还能检测到针对奥密克戎BA.1的中和抗体,但相比原始毒株大幅下降。“而在CoronaVac组中,几乎没有参与者在任何时间点检测到针对BA.1的中和抗体。”研究称。

  金冬雁认为,虽然本次的黏膜疫苗理论上可诱发黏膜、细胞、体液免疫的三重保护,但在奥密克戎变异株流行的当下,其综合保护效果还得等真实世界的研究数据。

  另据康希诺生物称,目前仍不确定这款疫苗何时上市,因为还需要额外的行政审批程序,而疫苗的销售仍然取决于国内外疫情和国内的疫苗接种情况。

  本土“奥密克戎”疫苗何时问世?

  在临床试验数据上,另一款获批的丽珠集团V-01重组蛋白疫苗,同样体现了序贯接种的优势,III期临床研究结果于今年7月发表在《新兴微生物和感染》,招募了超10000名接种过两针灭活疫苗的参与者。

  从疫苗效力上看,在序贯接种V-01后,预防新冠感染的效力要比两针灭活疫苗进一步提升47.8%。而在免疫原性上,接种28天后,V-01疫苗组针对原始毒株的中和抗体GMT值约为1875,两针灭活疫苗组为195.7,提高了约9.6倍。

  事实上,依赖于过去两年严格的非药物干预(NPI)措施,中国实现了极低的新冠感染率和死亡率,但被动自然感染获得的群体免疫水平,也因此远低于海外。另一方面,尽管疫苗接种率达90%,但随着时间推移和毒株变异,疫苗效力的衰退也无法回避。

  而此次最新批准两款疫苗作为“加强针紧急使用”,也提示了后续本土接种策略可能的最优解,即采用新冠疫苗序贯接种。今年6月,中国工程院院士钟南山就曾公开表示:

  “用同种疫苗加强免疫,预防感染效果较差;用异种疫苗加免,在两针灭活疫苗基础上用亚单位蛋白疫苗或腺病毒疫苗或mRNA疫苗,效果明显提高,建议使用异种疫苗作为序贯接种。”

  从真实世界数据分析,另一款重组蛋白疫苗ZF2001,可能是目前最被给予厚望的本土新冠疫苗,由中科院微生物所高福院士团队与智飞生物子公司联合开发,今年2月获批用于序贯加强接种,3月进一步获批上市。

  5月4日,ZF2001的III期临床试验结果登顶《新英格兰医学杂志》,纳入了近30000名受试者,显示在三针接种后平均两个月内,对有症状新冠感染的保护效力为81.4%,而半年后仍有75.7%。(试验时间为2020年12月至2021年12月)

  而除序贯接种外,由于奥密克戎谱系的免疫逃逸特性改变较大,研发包含奥密克戎变异株的单价、多价新冠疫苗可能更为重要。目前,中国已有9款新冠疫苗获批附条件上市或者紧急使用,但无一专门针对奥密克戎。

  据悉,目前有多条技术路线均已开展单价、多价奥密克戎变异株疫苗的研发。在获批紧急使用后,丽珠集团近日发布公告称,公司已开发包括Beta、Delta、Omicron在内的多种变异株疫苗及相关二价苗,正在同步开展相关的临床前研究及临床申报。

  另据《科技日报》9月5日报道,记者从科兴公司获悉,智利公共卫生研究院已批准了一项评价科兴三价新冠(原型株、德尔塔株、奥密克戎株)灭活疫苗和单价奥密克戎株灭活疫苗的临床研究。

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