衡量衰老的过程

血液标志物的纵向分析揭示了恢复力的逐渐丧失并预测了人类的寿命极限

蒂莫西·V·皮尔科夫，康斯坦丁Avchaciov，安德烈·E. Tarkhov，狮子座一缅希科夫，安德烈诉古德科夫&彼得·O·费迪切夫 

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 |《自然-通讯》论文

概述

我们在来自消费者诊断实验室的大型 CBC 测量纵向数据库中研究了沿个体老化轨迹的生物体状态波动的动态特性。为了简化分析，我们使用来自 CBC 变量的对数线性死亡率估计作为衰老过程的单一定量测量，此后称为动态生物体状态指标 (DOSI)。我们观察到，年龄相关人口 DOSI 分布的扩大可以用 DOSI 自相关时间测量的生理弹性的逐渐丧失来解释。对这一趋势的推断表明，DOSI 恢复时间和方差将在 120 - 150 岁的临界点同时发散，对应于完全丧失弹性。对可穿戴设备收集的日内身体活动水平波动的相关特性的独立分析立即证实了这一观察结果。我们得出的结论是，导致生命终结的临界性是生物体的内在生物学特性，它与压力因素无关，标志着人类寿命的基本或绝对极限。

介绍

老化表现为渐进功能下降导致指数增加患病1，2和慢性年龄有关的疾病的发病率（例如，癌症，糖尿病，心血管疾病，等等3，4，5）和疾病特定的死亡率6。我们目前对衰老与生物体生命周期生理变量变化之间关系的大部分理解源于大型横断面研究7 , 8 , 9并导致了越来越可靠的“生物钟”或“生物年龄”估计的发展，以反映年龄- 血液标志物的相关变异10，DNA甲基化（DNAM）状态11，12或运动活性的图案13，14，15（参见16为生物学年龄预测的综述）。人类的全因死亡率17 , 18和慢性年龄相关疾病的发病率呈指数增长，每 8 年翻一番3。然而，通常情况下，生理指标和衍生数量（例如生物年龄预测）从年轻生物体中观察到的水平变化的速度远低于 Gompertzian 死亡率加速所预期的速度。

与年龄密切相关的最重要因素也被称为19岁的标志，并且至少在原则上可能会在药理学上进行修改。除此之外，通过类比生态系统中的恢复力，动态特性，例如生理恢复力，以生物体状态扰动的恢复率20 , 21也与死亡率相关联22，因此可以作为即将来临的预警信号。健康结果23 , 24. Hence, a better quantitative understanding of the intricate relationship between the slow physiological state dynamics, resilience, and the exponential morbidity and mortality acceleration is required to allow the rational design, development, and clinical validation of effective antiaging interventions.

我们通过在涉及同一个人在短时间内（几个月）测量的多个全血细胞计数 (CBC) 的数据集中对衰老、生物体状态波动和弹性逐渐丧失进行系统调查来解决这些理论和实践问题。个人衰老轨迹。嗜中性粒细胞向淋巴细胞的比例（NLR）和红细胞分布宽度已经已经建议和表征为老化的生物标志物25，26，27，28。为了简化问题，我们没有关注个别因素，而是遵循29 , 30并通过单个变量描述有机体状态，此后称为动态有机体状态指标 (DOSI)，采用对数转换比例全因死亡率模型预测变量的形式。首先，我们观察到生命早期的 DOSI 动力学在数量上遵循普遍的个体发育成长轨迹31。一旦生长期完成，该指标将显示所有预期的生物学年龄特性，例如与年龄的关联、多重发病率、不健康的生活方式、死亡率和未来慢性病的发病率。

在生命后期，DOSI 沿着个体衰老轨迹捕获的有机体状态的动态与缓慢衰老漂移之上的随机过程（随机游走）的动态一致。DOSI 变异性的增加与年龄大致呈线性关系，可以通过生物体状态恢复时间的增加来解释。因此，后者是衰老的独立生物标志物和弹性的特征。我们的分析表明，对于年龄从 40 岁到 90 岁的队列，DOSI 波动的自相关时间随着年龄从大约 2 周增加到超过 8 周而增加（因此恢复率降低）。高龄恢复时间的差异似乎是一种生物体水平的现象。通过对另一个由可穿戴设备测量的日内步数纵向数据集的身体活动水平的方差和自相关特性的调查，独立证实了这一点。我们提出的论点表明，这种行为对于靠近分叉（分解）点的复杂系统来说是典型的，因此随着年龄的增长逐渐丧失弹性可能是 Gompertz 定律的动态起源。最后，我们通过外推法注意到，恢复时间会有所不同，因此弹性最终会在 120-150 岁之间的临界点失去，从而表明人类寿命的绝对极限。我们提出的论点表明，这种行为对于靠近分叉（分解）点的复杂系统来说是典型的，因此随着年龄的增长逐渐丧失弹性可能是 Gompertz 定律的动态起源。最后，我们通过外推法注意到，恢复时间会有所不同，因此弹性最终会在 120-150 岁之间的临界点失去，从而表明人类寿命的绝对极限。我们提出的论点表明，这种行为对于靠近分叉（分解）点的复杂系统来说是典型的，因此随着年龄的增长逐渐丧失弹性可能是 Gompertz 定律的动态起源。最后，我们通过外推法注意到，恢复时间会有所不同，因此弹性最终会在 120-150 岁之间的临界点失去，从而表明人类寿命的绝对极限。

结果衰老和发育的量化

全血细胞计数 (CBC) 测量最常包含在标准血液测试中，因此包含在 UKB（471473 名受试者，年龄范围 39–73 岁）和 NHANES 数据集（72,925 名受试者，年龄范围 1– 85 哟，有关数据字段的描述，请参阅补充表 1）。为了了解与年龄相关的有机体状态进化的特征，我们采用了一种方便的降维技术，即主成分分析 (PCA)。图1中各点的坐标 A 是通过平均 NHANES 数据集中年龄匹配队列中 PCA 转换的 CBC 变量的前三个主成分分数获得的。平均点在生理变量跨越的多元配置空间中遵循明确定义的轨迹或流动，并且清楚地对应于生物体发育和衰老的各个阶段。

图 1：衰老和发育的量化。

A 5-85 岁 NHANES 参与者的 PCA 图形表示遵循年龄队列平均老化轨迹。每个连续年龄组的中心绘制在前三个 PC 中。在衰老轨迹中可以清楚地看到三个近似线性的段，对应于（I）年龄<35；（二）35-65岁；（III）年龄> 65乙动态生物体状态指示器（多西）平均值（实线）和方差（阴影区）都为NHANES研究的所有参与者相对于年龄作图。平均线显示 40 岁后几乎呈线性增长。在较年轻的年龄，年龄的依赖性不同，并且与个体发育增长的一般模型建议的通用曲线一致31. 为了说明这种早期生活依赖的一般特征，我们将其与同一人口年龄组的平均体重曲线（虚线）叠加。所有值都以归一化的形式绘制，如31 中所示。“最虚弱”（“复合发病指数”，CMI > 0.6）个体的平均 DOSI 用虚线表示。C相对于“非虚弱”（1 例或无诊断，CMI < 0.1）个体队列的 DOSI 平均值，不同发病率类别的 NHANES 参与者队列中性别和年龄调整后的 DOSI 分布。请注意，“最虚弱”组（超过 6 个诊断，CMI > 0.6）的分布函数表现出最大的偏移和与对称形式的严重偏差。

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定性地，我们区分了衰老轨迹的三个不同部分，对应于（I）成年早期（16-35 岁）；（二）中年（35-65岁）；(III) 年龄较大（65 岁以上）。女性轨迹的中间部分有可能与更年期相关的额外方向变化，但我们将其调查留给未来的工作。在每个段内，轨迹近似线性。这表明在很长一段时间内（年龄），除了噪声之外的 CBC 变化可以通过跟踪沿老化轨迹行进的距离的单个动态变量（自由度）的动态来描述，此后称为 DOSI。

发病率和死亡率随年龄呈指数增长，对数线性风险预测模型是表征生物体功能状态和量化衰老过程的良好起点15 , 29。因此，我们采用了 Cox 比例风险模型32并使用 NHANES 研究的死亡登记册对其进行了训练，使用对数转换的 CBC 测量值和性别变量（但不是年龄）作为协变量。总之，培训子集包括 40 岁及以上的参与者。死亡风险模型为每个受试者产生了一个单一的对数风险比值，并在 NHANES 参与者的整个年龄范围内增加（图 1）B)。正如我们将在下面看到的，它是一种有用的、动态的衡量有机体状态的方法，此后与 DOSI 一致。

在生命早期，机体状态的动态变化当然与晚年死亡率的增加（即衰老）无关，而是与个体发育相关。因此，我们检查了 DOSI 测量的有机体状态密切遵循31 中采用的体重理论轨迹：

x(t)=X(1−[1−(x0X)14]e−tt0)4.x(t)=X(1−[1−(x0X)14]e−tt0)4.(1)

这里x是体重，或者在线性状态下任何数量，例如 DOSI，取决于体重，t是年龄，t 0是与发育相关的特征时间尺度，x 0和X是渐近水平出生时和完全成长状态下的财产分别相同。图1B 中的点和虚线 代表年龄组平均体重轨迹和年龄组平均 DOSI 水平的最佳拟合方程。( 1 ) 对于相同的 NHANES 参与者。直到大约 40 岁为止，近似值都非常有效。拟合的特征时间尺度t 0 = 6.8 年，与根据体重轨迹拟合获得的最佳拟合值 6.3 年几乎完全一致。

随着体型的增加，每单位质量的代谢输出减慢，生物体达到与完全生长的生物体相对应的稳定状态。然而，对图1B的检查 表明，从长远来看，生物体生长问题的平衡解似乎不稳定，并且 DOSI 测量的生物体状态动力学在超过 40 岁之后表现出与稳态解的偏差。

为了将慢性病的影响与无病老龄化的影响区分开来，我们跟踪了33 名研究参与者的健康状况，并根据个人诊断出的健康状况数量与分析中包含的状况总数进行了标准化，以得出“复合发病率指数”（CMI），其值范围为 0 到 1。补充表2 中给出了用于 CMI 测定的 NHANES 和 UKB 研究常见的健康状况列表 。

CMI 可以被看作是34 中引入的虚弱指数的方便代表，这是一个复合标记，取决于 46 健康缺陷的流行程度。与虚弱指数不同，CMI 只需要在 NHANES 和 UKB 中同时可用的变量。在 NHANES 中，在 40 岁及以上的人群中，虚弱指数和 CMI 之间的相关性非常高（Pearson r  = 0.64）。因此，我们接受 CMI 和虚弱指数之间的半定量对应关系，并根据 CMI 将 UKB 和 NHANES 参与者分类为虚弱程度不断增加的个人队列。

多发病表现为 DOSI 水平升高。这可以从图1B 中实线和虚线之间的差异中很容易看出 ，它们代表健康（“非虚弱”，CMI < 0.1）和“最虚弱”（CMI > 0.6）队列中的 DOSI 平均值) NHANES 参与者，分别。在通过增加健康状况诊断的数目分层组，多西值的归一化分布（调整后在健康受试者的年龄和性别匹配的组群的各自的平均水平）显示出逐步转变和增加的可变性（见图 1个Ç和补充图 1分别b对于NHANES和UKB）。

对于 NHANES 和 UKB，在“最虚弱”（CMI > 0.6）人群中观察到的变化最大。该组中 DOSI 分布高端处越来越重的尾部的特征是一组不同的个体在对应于最大可能 DOSI 水平的配置空间中占据相邻区域。因此，DOSI 从零均值的位移（在对年龄和性别进行适当调整后）预计将反映任何给定年龄队列中“最虚弱”个体的比例。证实了这一点使用NHANES的数据集（图是真实 2 A; [R  = 0.83）。

图 2：动态生物体状态指标 (DOSI) 与生活方式、虚弱和健康风险之间的关系。

一部分体弱者与过量的 DOSI 水平密切相关，即个体的 DOSI 与其平均值和 NHANES 中“非体弱”人群中性别和年龄匹配的队列之间的差异。B指数拟合表明，直到 70 岁，人口中“最虚弱”个体的比例随着年龄的增长呈指数增长，在 UKB 和 NHANES 队列中，每年的倍增率常数分别为 0.08 和 0.10。C年龄和性别匹配的 NHANES 参与者队列中的对数风险比分布，这些参与者从不吸烟、以前吸烟但在研究参与之前戒烟，或者在研究时是当前吸烟者。当前吸烟者的 DOSI 水平升高，而从不吸烟者和戒烟者之间几乎无法区分（双边 Mann-Whitney 检验p  > 0.05）。每个箱线图显示分布的中心（中位数），箱线图边界显示 25% 和 75% 的百分位数，箱线图须显示 5% 和 95% 的百分位数。

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在每个特定年龄，“最虚弱”的受试者仍然活着的比例呈指数增长，直到达到与健康寿命结束相对应的年龄。特性倍增速率常数“最体弱”人口馏分分别为0.087和0.094每年在NHANES和UKB队列，在与0.085接受贡佩尔茨死亡率倍增速率每年舒适协议35，参见图 2乙.

我们注意到，尽管两国的平均寿命相当，但 NHANES 队列中的疾病患病率始终高于 UKB 人群。这可能是 UKB 入学偏见的结果：36 中的生命表分析表明 UKB 受试者似乎比典型的英国居民活得更久。

动态生物体状态指标 (DOSI) 和健康风险

在最健康的受试者中，即在评估时没有被诊断出疾病的受试者，DOSI 预测了 UB 研究中 10 年随访期间观察到的慢性年龄相关疾病的未来发病率（补充表 2）。NHANES 中没有可用的相关信息。我们使用一系列经过训练以预测特定疾病发病/诊断年龄的 Cox 比例风险模型测试了这种关联。我们观察到，与 DOSI 相关的发病率风险比相对于其在年龄和性别匹配的队列中的平均值至少是最普遍的健康状况（在 UKB 人群中发生超过 3000 次的健康状况）具有统计学意义的预测因子。无论是在给定的个体中首先诊断出某种疾病还是在任何数量的其他疾病之后，效应大小（HR ≈ 1.03–1.07）都是相同的。只有已知与中性粒细胞计数增加密切相关的肺气肿和心力衰竭37 , 38表现出特别高的关联。因此，我们得出结论，DOSI 是整体健康状况的一个特征，它普遍与发展最流行疾病的风险相关，因此，随着第一次发病（HR ≈ 1.05，对于补充表2 中的“首次发病率”条目 ）。

在最健康的“非体弱”与缩短寿命的生活方式/行为，如吸烟个体中，多西也升高，这表明未来疾病和死亡（图的风险更高层次的 2 C）。值得注意的是，与 DOSI 的动态性质一致，吸烟的影响似乎是可逆的：虽然与非吸烟者相比，当前吸烟者的年龄和性别调整后的 DOSI 平均值更高，但在从未吸烟的人群之间无法区分。吸烟者和戒烟者（参见15 , 39）。

生理状态波动和恢复力丧失

为了了解与衰老和疾病相关的生物体状态波动的动态特性，我们使用了两个大型纵向数据集，共同称为 GEROLONG，包括以下匿名信息：（a）来自俄罗斯主要临床诊断公司 InVitro 的 CBC 测量实验室和 (b) 通过免费提供的 iPhone 应用程序收集的步数测量的身体活动记录。

组合数据集的 CBC 切片包括来自 388 名 30-90 岁男性和 694 名女性受试者的血液检测结果，并在 3 年多（最多 42 个月）的时间内进行了 10-20 次完整的 CBC 分析。

没有可用于 GEROLONG 受试者的医疗状况信息。因此，对于 CBC 测量，我们使用与“最虚弱”的 NHANES 和 UKB 参与者相对应的平均 DOSI 水平作为截止值来选择“非虚弱”的 GEROLONG 个体（141 名男性和 266 名 40-90 岁的女性受试者）用于后续分析。

中年组和最年长可用个体的平均 DOSI 水平之间的差异与任何给定年龄人口中 DOSI 的变化处于同一顺序（见图 1B）。因此，沿着个体衰老轨迹的连续 CBC 测量揭示了生理变量围绕其平均值的大随机波动，这在个体研究参与者之间有很大差异。自然地，在任何给定时间的时刻生理变量反映了大量的随机因素，如生物响应内源和外部因素的表现形式（如在图 2C）。因此，我们专注于有机体状态波动的统计特性。

自相关函数是由时间序列x ( t )表示的平稳随机过程的一个最重要的统计属性：

C(Δt)=⟨δx(t+Δt)δx(t)⟩t,C(Δt)=⟨δx(t+Δt)δx(t)⟩t,(2)

其中 Δ t是x的后续测量之间的时间滞后，δ x ( t ) =  x ( t ) − 〈x〉t是x与其平均值的偏差，由平均 〈x ( t )〉t沿个人轨迹（见例如，40）。

x  = DOSI的自相关函数在 GEROLONG 数据集的后续年龄组中的各个轨迹上平均绘制了图3A 中的延迟时间， 并在~2-8 周的时间范围内表现出指数衰减，具体取决于年龄。

图 3：生理状态波动和恢复力丧失。

A在连续 10 年年龄组 GEROLONG 受试者中平均数周内动态生物体状态指标 (DOSI) 波动的自相关函数C (Δ t ) 显示出与年龄相关的逐渐重塑。实验数据和自相关函数拟合分别用实线和虚线表示。DOSI 相关性随着测量之间的时间Δt消失，因此，DOSI 与其年龄范数的偏差在年轻个体中更快地达到平衡分布。B自相关函数C (Δ t) 在连续 10 年年龄组的 GEROLONG Stepcounts 子集受试者中平均数周内每天步数的负对数波动显示出类似的逐渐与年龄相关的重塑。C为来自 GEROLONG 数据集的连续年龄匹配队列计算的 DOSI 松弛率（或逆特征恢复时间）随着年龄的增长大致呈线性下降，并且可以在大约 110-170 岁的年龄范围内推断为零（此时点，弹性完全丧失，因此，有机体状态的稳定性丧失）。实线和阴影区域显示线性回归拟合线及其 95% 置信区间。DDOSI 的逆方差在所有调查的数据集中呈线性下降，其外推值在 120-150 岁范围内消失（因此，方差发散）我们对 40 岁及以上的受试者进行了线性拟合，排除“最虚弱”（“复合发病率指数”，CMI > 0.6）个体。实线和阴影区域显示线性回归拟合线及其 95% 置信区间。蓝色的点和线显示了 NHANES 参与者的总身体活动（由可穿戴加速度计记录的每天步数）的对数尺度测量的反方差。使用明确年龄和额外血液生化参数计算的表型29也证明了 NHANES 人群中逆方差的年龄相关性降低。

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自相关函数的指数特征是遵循简单朗之万方程的随机过程的特征：C(Δt)∼exp(−εΔt)C(Δt)∼exp⁡(−εΔt)

δx˙=−εδx+f(t),δx˙=−εδx+f(t),(3)

其中代表波动δ x的变化率，ε是松弛或恢复率，f是导致生物体状态偏离平衡的“力”。δx˙δx˙

自相关函数衰减时间（或简称自相关时间）与弛豫（恢复）率ε成反比，并表征系统状态在响应外部扰动时达到平衡所涉及的时间尺度。因此，我们建议使用这个数量来衡量生物体的“复原力”，即个体生物体抵抗生理或病理压力影响并从中恢复的能力41 , 42 )。

我们将代表随后年龄匹配队列的个体的平均 DOSI 自相关函数拟合为时间延迟的指数函数。我们观察到，通过拟合随后年龄组中的数据获得的恢复率随着年龄的增长大致呈线性下降（图 3C）。推算到更老的年龄表明，平衡率和弹性会随着时间的推移逐渐丧失，预计会在大约 120-150 岁的某个年龄消失（因此恢复时间会发散）。

自相关函数的指数衰减不仅仅是从 CBC 计算出的有机体状态指标的特性。我们能够使用另一组由可穿戴设备收集的每日步数的高分辨率纵向测量值。步数测量值来自健身腕带用户（3032 名女性，1783 名 20-85 岁的男性）。每个用户的测量次数至少为 30 天，最长为 5 年。

在15 中，我们观察到，身体活动的变异性（即平均身体活动的对数），这是衰老的另一个标志，与年龄和死亡或重大死亡风险相关，也随着年龄的增长而增加，因此可能用作有机体状态指标。如图的体力活动水平显示了已经熟悉的指数曲线并在随后的年龄匹配的同伙回弹损失的迹象的自相关函数。  3 B.

从身体活动水平轨迹的逆自相关时间推断的恢复率与图3C 中CBC 衍生的 DOSI 的恢复率一起绘制 。我们观察到，在明显不相关的子系统中测量的生物体状态波动揭示的恢复率生物体（血细胞计数和身体活动水平）高度一致，两者都随着实际年龄的函数以相同的速度下降，并且如果推断成立，则在相同的限制年龄消失。

等式 ( 3 ) 预测，DOSI 的方差也应该随着年龄的增长而增加。实际上，根据具有纯随机和不相关力的朗之万方程的解，< f ( t  + Δ t ) f ( t )> t  =  B δ (Δ t )（其中δ ( x ) 是狄拉克的 delta-函数和B是随机噪声的幂），x  = DOSI的波动应该随着年龄的增长而增加，从而反映恢复率的动态：σ 2  ≡ 〈δ x 2〉～  B / ε。

值得注意的是，在本研究中评估的每个数据集中，DOSI 的可变性确实随着年龄的增长而增加。根据我们的弹性和波动之间的负相关关系的理论预期，我们绘制的多西的逆差额在代表最健康受试者性别和年龄相匹配的同伙计算（见图 3 d）。再一次，外推表明，如果这种趋势在年龄较大时保持不变，则人口变异性将在约 120-150 岁的年龄无限增加

正如预期的那样，随着年龄的增长，生物体状态变量波动的放大不仅限于 CBC 特征。在图 3 d我们绘制该物理活动特征的逆方差，并发现它线性地以这样的方式随着年龄下降，在相同的临界点的外推方差发散在〜120-150哟的年龄

为了证明有机体状态动力学的普遍性，我们遵循了 Phenoage 的波动特性，这是另一个使用明确年龄、性别和一些生化血液标记29训练的对数线性死亡率预测器。就其性质而言，PhenoAge 是另一种由一组不同特征产生的 DOSI。不幸的是，我们无法从 InVitro 的纵向数据集中获得足够数量的具有所有相关标记测量值的个体。因此，我们无法计算相应的自相关函数。然而，我们能够计算 NHANES 受试者的 PhenoAge，并观察到 PhenoAge 估计值的变异性随着实际年龄的变化而增加，并且 PhenoAge 波动在 150 岁左右可能出现分歧

讨论

生物体状态的恢复时间的同时发散（临界图放缓。  3 C）和所述的生物体状态的波动的增大的动态范围（在图临界波动。  3 d）在两种生物信号独立地观察到的是接近的特性临界点23, 40在 100 岁以上的某个高龄在这些情况下，有机体状态动力学是随机的，并且由与临界性相关的单个动态变量（也称为顺序参数）的变化支配23 , 43. 正确识别此类特征需要大量高质量的纵向测量和复杂的方法自回归模型。在一项涉及衰老小鼠 CBC 变量的类似研究中，我们能够获得与年龄、死亡风险（和剩余寿命）和虚弱相关的准确预测指标44。在这项工作中，我们扭转了推理，选择通过对死亡率的对数线性比例风险估计来量化有机体状态15 , 29 ,45，使用 CBC 和身体活动变量。这种固有的动态定量生物体状态指标 (DOSI) 随年龄增长而增加，预测与年龄相关疾病和死亡的预期发病率，并且在代表典型缩短寿命的生活方式（例如吸烟或表现出多种发病率）的队列中升高。

对数线性风险模型预测器在生命早期也表现出对年龄的非平凡依赖性，即在训练数据集中几乎没有记录死亡事件的年龄范围内。年龄组平均 DOSI 增加，然后达到平台（图 1 B），在数量上与个体发育生长的普遍理论31的预测一致。该理论与 DOSI 对年龄的依赖性非常吻合，因此我们相信图1A 中“老化轨迹”的特征 不是数据分析的巧合产物。

根据该理论，任何生物体的发育都是新组织的产生与维持生命活动之间竞争的结果。根据通用异速生长 Kleiber-West 定律46、47，可用能量的总量按体重m 3/4的分数幂进行缩放。一方面，生物体维持的能量需求随着体重的增长而线性增加，因此初始过剩的代谢能力驱动生物体的生长，直到它达到对应于成熟动物状态的动态平衡。

正如我们在图1B 中看到的那样 ，从长远来看，成熟的人类有机体是动态不稳定的，并且在有机体完全形成后，与个体发育理论预测的偏差会慢慢增加。DOSI 在整个生命周期内测量的生物体状态动态定性地揭示了至少三个分别反映生长、成熟和衰老的状态。表观生命阶段对应井CBC方差（图的多元PCA的结果 1在这项工作中A）和也是从体力活动加速/减速模式15。老化轨迹的每个臂都以一组与信号中的年龄密切相关的特定特征为特征。

示意性地，纵向有机体状态动力学的报告特征可以在以下定性图片的帮助下进行总结（图 4）。远离临界点（在年轻时），有机体状态扰动可以被认为局限于势能盆地 ( A ) 中可能的稳定平衡状态附近。最初，动态稳定性由足够高的势能势垒 ( B ) 提供，将这个稳定盆地与不可避免地存在的动态不稳定区域 ( C) 在生理参数空间中。当处于不稳定盆地时，有机体状态会经历与亚稳态平衡状态的随机偏差，即使对于成功衰老的个体，该状态在衰老过程中也会逐渐移位（参见虚线D）。

图 4：沿老化轨迹的弹性损失示意图。

代表性的老化轨迹叠加在代表监管约束的潜在能源景观（垂直轴）上。稳定盆地 ( A ) 与不稳定区域 ( C ) 被势能势垒 ( B )隔开。老化导致活化能和势垒曲率的逐渐降低以及势垒穿越概率的指数增加。随机激活到动态不稳定（虚弱）状态与多种发病率的获得和生物体的某些死亡有关。白色虚线（D) 表示吸引盆最小值的轨迹。示例 1（黑色实线）和示例 2（黑色虚线）代表个体终生随机 DOSI 轨迹，这些轨迹因首次诊断慢性病的年龄而异。

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这里展示的特征生物体状态自相关时间（3-6 周，见图 3A）比寿命短得多。时间尺度的显着分离使得图3C 中由恢复率测量的恢复力的线性下降不太可能 通过仅由 DOSI 变化捕获的生物体状态的动力学来解释。因此，我们得出结论，吸引盆几何形状的逐步重塑反映了 DOSI 波动对缓慢独立过程的调整，即老化本身。从这个角度来看，DOSI 的老化漂移在健康个体队列中均值（如图 1 所示）B) 是适应性有机体水平的反应，平均而言，反映了衰老过程产生的不断增加的压力。

这项工作中的纵向分析表明，DOSI 测量的生物体状态遵循随机轨迹，主要由生物体对不可预测的压力因素的反应驱动。在整个生命周期中，平均而言，DOSI 增长缓慢。生物体状态波动的动态范围与噪声功率成正比，与 DOSI 波动的恢复率成反比。因此，任何给定年龄的健康个体的机体状态都由平均 DOSI 水平、DOSI 变异性及其自相关时间来描述。这三个量一起构成了人类压力和衰老的最小生物标志物，原则上可以通过不同的生物机制和治疗方式来确定和改变。

DOSI 恢复率表征 DOSI 在从几周到几个月的时间尺度上的波动，随着年龄的增长而降低，因此表明生理弹性的逐渐丧失。先前在人类和其他哺乳动物的各种生理和功能参数的研究中已经观察到这种与年龄相关的恢复率重塑。例如，在人类中，在连续 10 岁年龄队列中报道了黄斑手术后所需的恢复时间逐渐增加48并且年龄被证明是髋部骨折手术后 12 个月恢复和住院时间的重要因素49，50，冠状动脉搭桥术51，急性外踝韧带扭伤52. 小鼠模型表明，皮肤伤口的愈合速度也可以预测寿命53。

只能从高质量的纵向生理数据直接测量弹性。弗雷明汉心脏研究7，达尼丁多学科健康与发展研究54和其他努力产生了越来越多的涉及来自同一人的重复测量统计分析报表，见，例如，55，56。然而，在大多数情况下，后续样本相隔数年，因此测量之间的时间大大超过了此处报告的生物体状态自相关时间。这就是为什么据我们所知，生物体状态恢复率和死亡率之间的关系在很大程度上仍然难以捉摸。

在存在压力的情况下，恢复力的丧失会导致有机体状态的不稳定。事实上，在形成吸引力盆地的相当平滑的势能景观中，跨越保护屏障（B）所需的活化能随着曲率以相同的速度下降，即随年龄线性下降。每当穿越保护屏障时，动态稳定性就会丧失（参见图4 中的示例轨迹 1 和 2  ，它们因穿越年龄而异）并且生理参数的偏差超出控制，导致多种发病率，最终，死亡。

在人口水平上，进入这种虚弱状态是由随机力量驱动的，大约发生在与健康寿命结束相对应的年龄，被理解为“无病生存”。由于屏障穿越的概率是所需激活能量（即屏障高度）40的指数函数，因此DOSI 波动和老化之间的弱耦合是被称为 Gompertz 定律的指数死亡率加速的动态起源。由于个体的在体弱状态的剩余寿命短，体弱受试者在任何给定年龄的比例正比于屏障交叉率，这是年龄的指数函数（见图 2 B）。

因此，healthspan 的结束可以被视为成核转变的一种形式40，在我们的情况下，对应于慢性疾病状态从亚稳态（健康有机体）自发形成。DOSI 是与年轻时机体水平应激反应相关的顺序参数，并在生命后期向虚弱状态过渡的“反应坐标”中发挥作用。我们模型中的所有慢性疾病和死亡都源于与单一保护屏障交叉相关的动态不稳定性。当然，这是一种简化，但该假设可以自然地解释为什么死亡率和主要与年龄有关的疾病的发病率随着年龄的增长呈指数增长3。

缓慢的有机体状态动态减少到单个变量的状态是典型的临界点或临界点23 附近。因此，DOSI 是生物体作为一个整体的属性，而不是任何特定功能子系统或生物体区室的特征。我们确实观察到生物体状态恢复率的降低（图3 C）和 DOSI 方差发散（图3） 之间的一致性 D) 来自看似无关的来源，例如血液标志物和身体活动变量。这可能是从血液标志物（CBC 和 PhenoAge 协变量）到身体活动水平的各种生物信号中大部分波动的共同动态起源的表现。因此，我们预测，在未来涉及其他风险相关标记（包括 DNAm 时钟）的研究中，将发现类似的方差发散和自相关时间的增加。

根据所提出的模型，生命早期的 DOSI 动态由一个简单的朗之万方程描述。( 3 ). 外部压力（例如吸烟）或疾病会产生扰动，从而改变有效电位的形状，从而导致平衡 DOSI 位置的移动。例如，平均多西值在个人群组谁从不吸烟或谁戒烟是无法区分彼此，但由（低于）平均多西在吸烟者的队列（图显著不同 2 C）。因此，外部应力因素的影响通过 DOSI 的变化反映出来，并且一旦该因素被移除，就会逆转。

这些发现与早先的观察结果一致，即吸烟对剩余寿命和发展疾病风险的影响，一旦在慢性病发作之前戒烟，大部分是可逆的15 , 39。吸烟消融后肺癌风险的下降57比这里报告的恢复率要慢。这可能是证据表明，长时间的压力可能会对特定组织造成难以修复的损伤，从而对弹性产生持久的影响。

在没有慢性疾病的情况下，当机体状态动态稳定时，与 DOSI 相关的生理变量的升高表明最常见的保护性应激反应的可逆激活。因此，中度升高的 DOSI 水平是保护性反应，可以通过分子标记（例如 C 反应蛋白）测量并影响一般身心健康状况45. 我们还预测，死亡是通过激活进入具有过量 DOSI 和失去弹性的状态而被抢占的。在老年人中观察到的过量 DOSI 水平可以被认为是超出动态稳定性范围的压力反应的异常激活。因此，DOSI 波动的升高水平和长自相关时间是慢性疾病的特征并预测死亡。

因此，我们建议针对虚弱相关表型（例如炎症）的疗法在无病与虚弱人群中产生明显不同的效果。在居住在稳定盆地 ( B )区域的健康受试者中（见图 4)，治疗引起的 DOSI 降低将在特征自相关时间内迅速饱和，并导致长期发病和死亡风险适度降低，而弹性不会改变。从技术上讲，这将转化为健康寿命的增加，尽管健康风险的降低将是暂时的，并在停止治疗后消失。然而，对于虚弱的个体，干预可以产生持久的影响并减少虚弱，从而延长健康寿命。这一论点可能得到小鼠纵向研究的支持，表明生物体状态是动态不稳定的，生物体状态波动以与死亡率倍增时间相容的速率呈指数放大，44 .

慢性疾病的出现源于机体状态越来越不稳定的波动，这为支持 Strehler-Mildvan 衰老理论中 Gompertz 死亡率定律的推导提供了必要的动态论据58。在59 , 60 中，作者提出，在加拿大 20 岁以上的全国人口健康调查中观察到的疾病负担呈指数增长，可以解释为：面对恒定的环境暴露速率，生物体恢复的年龄相关性下降。压力。

我们的研究提供的证据表明，在生命后期，生物体状态动态由源自临界点附近的特征主导，对应于消失的弹性。确切的参数，如最大寿命，是推断的结果，估计在 100-150 年的范围内。临界点是否对应于特定年龄甚至是否可以沿着现实轨迹实现的问题不太现实：由于存在强大的随机力，大多数人逃离吸引力盆地，失去弹性并瓦解为对应的状态在达到最终年龄之前就患有慢性疾病。因此，外推法可用于确定可达到的年龄或极限寿命的上限。

因此，我们认为，即使在最成功的老龄化个体中也无法避免恢复力的丧失，因此可以解释在以所谓的发病率压缩（晚发年龄）为特征的超百岁人群中看到的非常高的死亡率。相关疾病61 )。形式上，这种临界点的“零弹性”状态对应于 Strehler-Mildvan 衰老理论中活力量表的绝对零，因此代表了人类寿命的自然极限。我们还注意到，在生命的后期，随着恢复力丧失的可能性增加，与 Gompertz 死亡率定律的偏差也应该增加。最近对人类人口统计数据的仔细分析支持了这一论点，并得出将寿命限制为 138 岁的估计62.

这里提出的对人类衰老和发病率的半定量描述应该在最大年龄之前很久就可以很好地工作，并且属于一类现象学模型。虽然可以将 DOSI 测量的有机体状态的变化与压力或疾病的影响联系起来，但这里提供的数据分析并没有为恢复力的逐渐丧失提供任何机械解释。值得注意的是，最近的研究通过端粒缩短63预测了人类的最大寿命极限，这与此处提出的估计值一致。因此，看看人类群体的弹性丧失是否与由于海弗利克极限导致的再生能力丧失相关或什至是由其引起的，将会很有趣。

这项工作中揭示的临界点的接近程度表明，针对特定慢性疾病或虚弱综合征的疗法不太可能改善明显的人类寿命极限。因此，在不阻止衰老过程的情况下，通过预防或治疗疾病，不可能显着提高最大寿命，从而延长寿命，这是潜在的弹性丧失的根本原因。我们预计不会有任何自然法则禁止此类干预。因此，这项工作中提出的衰老模型的进一步发展可能是朝着戏剧性延长寿命疗法的实验演示迈出的一步。

方法完整的血细胞计数数据集

NHANES CBC 数据是从 1999-2014 年 NHANES 调查的实验室数据的“全血计数与 5 部分差异 - 全血”类别中检索到的。补充表1中列出了具有相关数据库代码的相应 UKB CBC 数据字段 。在任何研究数据集中，CBC 数据缺失（或填充为零）的样本比例<0.035%，这些样本被丢弃。通过乘以 0.01 × 白细胞计数将差异白细胞百分比转换为细胞计数。所有 CBC 参数都基于 40 岁及以上的 NHANES 参与者的数据进行对数转换并归一化为零均值和单位方差，以进一步开展 PCA 和训练 Cox 比例风险模型。

步数数据集

从 NHANES 2005-2006 调查的考试数据的“身体活动监测器”类别中检索了 1 周内的 NHANES 每分钟步数记录。使用来自“Fitbit”设备的 4532 名 20-80 岁用户（1601 名男性和 2892 名女性）的数据计算对数转换的每日步数的自相关。

危害模型

Cox 比例风险模型使用 NHANES 2015 Public-Use Linked Mortality 数据进行训练。我们使用了 40,592 名 18-85 岁的 NHANES 参与者的 CBC 数据和死亡率相关的随访数据。40-85 岁的 NHANES 人口被随机分成训练（12,851 名参与者）和测试（12,883 名参与者）子集。Cox 模型使用训练子集（6259 名男性和 6592 名女性）进行训练，在 2015 年（1999-2014 年调查）之前的随访期间记录了 2392 起死亡事件。CBC 成分和生物性别标签用作协变量。

该模型很好地预测了全因死亡率，并在 NHANES 训练和测试子集中产生了 CI = 0.68 和 CI = 0.67 的一致性指数值，在 UKB 中产生了 CI = 0.65（2007-2011 年收集的样本，218,530 名男性和 257,965 名女性参与者，年龄 39 –75 岁，到 2020 年的随访期间记录了 28,210 例死亡事件）。Cox 比例风险模型在 python 中的生命线包（版本 0.25.1）中实现。然后应用该模型来计算 GEROLONG、UKB 和 NHANES 队列（包括 40 岁以下的个体）中所有样本的风险比。

在用于风险模型训练的 NHANES 研究（HR = 1.43）和独立的 UKB 研究（HR = 1.35；补充表 2 )，用作验证数据集。

所有数据分析均在 python 3.8 脚本中使用库 NumPy（版本 1.18.5）、SciPy（版本 1.5.2）和 Lifelines（版本 0.25.1）进行。

最普遍的慢性病和健康状况

我们使用他们被诊断出的主要与年龄相关的医疗条件 (MCQ) 的总和来量化个人的健康状况，我们将其称为 CMI。CMI 在本质上与为 NHANES 建议的虚弱指数相似33。我们无法使用虚弱指数，因为它基于所有 NHANES 调查之间不一致的问卷和考试数据。此外，我们没有足够的 UKB 数据集对应的数据。对于 CMI 确定，我们遵循了61并选出了 40 岁以后与年龄密切相关的前 11 种疾病。 健康状况清单包括癌症（任何种类）、心血管疾病（心绞痛、冠心病、心脏病发作、心力衰竭、中风或高血压），糖尿病、关节炎和肺气肿。值得注意的是，我们没有将痴呆症包括在疾病列表中，因为它发生在晚年，因此由于年龄范围有限，在 UKB 队列中的代表性严重不足。我们将具有超过 6 项条件的参与者归类为“最虚弱”（CMI > 0.6），将 CMI < 0.1 的参与者归类为“非虚弱”。用于诊断健康状况和诊断年龄的 NHANES 数据可在问卷类别“MCQ”中获得。和胆固醇”，分别。

UK Biobank 不提供有关这些 MCQ 的汇总数据。相反，它提供了自我报告的问卷数据（UKB，类别 100074）和根据 ICD10 代码（UKB，类别 2002）在住院期间做出的诊断。我们汇总了自我报告和 ICD10（块级）数据以匹配 NHANES 的数据，以实现人群和数据集之间结果的可转移性。我们使用以下 ICD10 代码来覆盖英国生物银行的健康状况：高血压（I10-I15）、关节炎（M00-M25）、癌症（C00-C99）、糖尿病（E10-E14）、冠心病（I20-I25） )、心肌梗塞 (I21、I22)、心绞痛 (I20)、中风 (I60-I64)、肺气肿 (J43、J44) 和充血性心力衰竭 (I50)。

与我们之前在 NHANES 和 UKB 队列中的观察结果一致，在纵向 GEROLONG 队列中，DOSI 也随着年龄的增长而增加。然而，任何给定年龄的平均 DOSI 水平及其人口方差都远大于来自 NHANES 和 UKB 研究的参考“非虚弱”组中的那些（参见补充图 1a）。这种差异可能反映了登记偏差：许多 GEROLONG 血液样本是从访问诊所中心的患者那里获得的，大概是由于健康问题。这可以解释为什么 GEROLONG 人群在 DOSI 方面通常比其他研究中的同龄人更虚弱（补充图1）a，比较蓝色实线和分别代表 NHANES 和 UKB 研究的 GEROLONG 队列和虚弱队列的两条虚线的相对位置）。

报告摘要

有关研究设计的更多信息，请参见与本文链接的 自然研究报告摘要。

数据可用性

支持本研究结果的数据可在 NHANES 网站https://www.cdc.gov/nchs/nhanes上获得，在https://www.ukbiobank.ac.uk 中描述的英国生物银行数据访问程序中/启用您的研究。应合理要求，通讯作者可提供其他数据。

参考1.

Mitnitski, A. 和 Rockwood, K. 衰老速度：在成年后的整个生命周期中，赤字积累的速度不会改变。生物老年学 17 , 199–204 (2016)。