PD-1之后，下一个必争之地：ADC大战一触即发

　　近两年ADC药物在临床试验中证实了其治疗价值，已逐渐成为国内外抗体药物研发的热门方向。

　　文丨小米

　　2010年6月21日，辉瑞的吉妥单抗（商品名：Mylotarg）宣布全球退市。

　　吉妥单抗原本是惠氏制药的产品，辉瑞于2009年鲸吞惠氏，获得这款药物。2000年的时候，吉妥单抗通过FDA的快速审批渠道上市，用于治疗急性粒细胞白血病。

　　这款药物上市的时候默默无闻，退市时倒是引发大量争议，讨论点集中在当年FDA的审批上。吉妥单抗是自从FDA开始设立“快速审批程序”的绿色通道以来，第一款经此通道上市后又退市的药品。

　　按照要求，经快速审批程序上市的药品，制药企业需要在应用的同时开展后续临床研究，以证明其安全有效。但吉妥单抗2000年上市后，惠氏一直到2004年都没有启动承诺的“上市后研究”。后续开展的研究证明：吉妥单抗不但没有好的治疗效果，还会导致肝、肺的并发症。

　　辉瑞收购完惠氏，正遭遇一大堆整合上的问题，吉妥单抗带来的麻烦犹如雪上加霜。所以辉瑞快刀斩乱麻，索性让吉妥单抗退市了事。

　　当年的辉瑞或许没想到：它错过的是一个百亿美元市场容量的重磅药物。因为吉妥单抗是全世界第一款抗体药物偶联物，也就是今天市场上炙手可热的ADC。

　　6月9日，荣昌生物研发的维迪西妥单抗（商品名：爱地希）获得国家药监局的上市批准，这是中国首款获批上市的ADC药物，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者的治疗。

　　在荣昌生物之前，国内仅有两款ADC药物，全部为跨国药企产品。2020年2月，国家药监局批准罗氏的恩美曲妥珠单抗（商品名：赫赛莱）上市。赫赛莱适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。2020年5月，武田制药旗下ADC药物——维布妥昔单抗（商品名：安适利）也获批上市。

　　全球市场上，目前辉瑞、武田、阿斯利康、GSK、吉利德、第一三共、安斯泰来等众多跨国药企共计11款ADC药物获批上市。根据相关机构预测，今后5年ADC市场规模到预计将超过164亿美元。

　　在短短的几年时间，为何ADC药物成为各大药企的必争之地？这背后的商业逻辑是什么？

　　辉瑞错失良机，ADC从2017年起爆发

　　ADC药物是由抗体、连接子和毒素三部分偶联组成。这种药物通过一个化学链接将具有生物活性的小分子毒性药物连接到单抗上，单抗作为载体，将小分子毒素靶向运输到目标细胞中，从而起到杀死肿瘤细胞的作用。

　　通俗地讲，这款药物能将癌细胞精准“固定”，大大提升化疗药物杀死肿瘤细胞的准确度，是抗肿瘤细胞的特效药。

　　早在1913年，全球免疫学之父Paul Ehrlich就提出“魔法子弹”的理论。细胞毒性药物能够同时杀死健康细胞和癌细胞，但如果对毒性药物进行优化，使小分子毒性药物利用单抗作为载体，就可以精准杀死癌细胞，减少对健康细胞的毒性。

　　这是ADC药物最初的理论雏形。不过蛋白质重组工程技术在当时并不成熟，因此ADC的研究仅存在于实验室阶段。

　　惠氏制药是ADC药物的先驱，2000年时就上市了吉妥单抗。但是它太超前了，以至于全球第一款ADC并不成熟。吉妥单抗没能成为全球抗肿瘤药物的“一哥”，反倒让FDA连带着一起挨骂。

　　尽管如此，辉瑞还是没有放弃吉妥单抗。在进行了大量研究、调整给药剂量和治疗方案后，辉瑞在2017年又将这款重磅药物重新推向市场。

　　不过这时的ADC市场，早就不是2000年时惠氏一往无前的模样。

　　2011年，武田制药和西雅图遗传学公司联合开发的安适利获批在美国上市；2013年，罗氏的赫赛莱获批上市。2017年，辉瑞一口气获批了奥英妥珠单抗（商品名：Besponsa）和吉妥单抗两个ADC；2019年，罗氏的泊洛妥珠单抗（商品名：Polivy）、安斯泰来的Padcev以及阿斯利康第一三共联合开发的Enhertu分别获批；2020年，吉利德的Trodelvy获批。

　　根据《全球抗体药物偶联市场洞察2020》的数据显示，ADC药物市场2011-2014年的复合年增长率约为87.2%，其中安适利与赫赛莱占据50%以上的份额。

　　安适利由西雅图遗传学公司负责美国和加拿大市场，武田制药负责全球其他市场，而赫赛莱是罗氏独享的品种。因此在整体销售表现上，赫赛莱反倒是后发制人。

　　国内研发扎堆，重点押注HER2靶点

　　有数据分析，2026年全球ADC药物市场容量将达100亿美元，到2030年将突破150亿美元。面对日益高企的市场需求，ADC领域因而成为各大药企争相布局的重要赛道。

　　仅2020这一年间，涉及ADC项目的全球并购案已发生了7起。而吉利德宣布以210亿美元收购抗体药公司Immunomedics的项目，最轰动业界的消息之一。多位全球医药投资专家均表示，这项投资的潜力非常大。

　　就在这笔交易公布仅一天之后，默沙东也宣布与西雅图遗传学公司达成收购协议，交易总额达到45亿美元，其中42亿美元涉及一款处于II期临床开发的LIV-1靶向ADC药物。

　　阿斯利康、罗氏、第一三共、勃林格殷格翰等跨国药企纷纷携重金进入ADC治疗领域。业内普遍认为，全球ADC行业的合作与并购，是今后在抗肿瘤领域的必争之地，各家药企都在未雨绸缪，提前布局。

　　国内创新药物也加速研发，力争与跨国药企一较高下。而荣昌生物的爱地希率先获批上市，打响了国内ADC药物的市场争夺战。

　　国内ADC领域近年来快速发展，据健识局不完全统计，申报临床的ADC新药已达36款。从企业的申报数量来看，乐普生物申报数量为5款，远超其他药企，多禧生物、荣昌生物、恒瑞医药分别都以3款申报紧随其后。

　　而在靶点的研发方向来看，2018年之前以HER2为绝对主流，同质化过度竞争之后整个领域趋冷。随着阿斯利康和第一三共合作的DS-8201、吉利德Trodelvy等的陆续成功，HER2靶点再次掀起新一轮ADC药物研发的热潮。

　　HER2作为临床研发中相对成熟的靶点，或许是爱地希率先获批的主要因素之一。国内也有企业瞄准这一靶点开发ADC。浙江医药的子公司新码生物开发的ARX788，疗效数据媲美DS-8201，安全性则有显著优势；科伦药业的A166初步数据也表现出一定潜力。

　　硬币也总有它的另一面，临床试验既有成功，也必将会有失败。

　　今年3月，百奥泰发布公告称，接连叫停两项ADC药物的Ⅲ期临床试验。有分析人士认为，百奥泰在临床试验做了些创新的尝试，导致药物进入癌细胞后无法释放足够的小分子毒素来杀死癌细胞，是其失败的主要原因。

　　作为国内最早来到临床Ⅲ期ADC药物的企业，百奥泰的失败并未浇灭众多从业者的创业热情。恒瑞、石药、科伦、东耀等均以重度布局ADC药物研发。

　　但越来越拥挤的赛道，让业界担心ADC会重蹈PD-1的覆辙。业内普遍认为，虽然先发优势将会使企业获得市场优势，但最终若想胜出还需要产品、团队、政策等多方因素权衡下的结果。

　　不可否认是的是，ADC药物肯定是中国今后药企的必争之地，伴随着巨大的未被满足的需求，未来还会有更多竞争和产品涌入，竞争就日趋激烈。