大流感-历史上最致命的瘟疫的史诗故事（第二十一章）

第二十一章

特别是在1918年，流感来得如此突然，以至于许多受害者都能记住他们知道自己生病的确切瞬间，如此突然，以至于在全世界范围内，人们从马背上摔下来，倒在人行道上的报道屡见不鲜。

死亡本身可以来得如此之快。著名的流行病学家、耶鲁大学教授查尔斯-爱德华-温斯洛指出："我们有很多病例，人们完全健康，却在12小时内死亡。" 美国医学会杂志》刊登了数小时内死亡的报道。"一个强壮的人在下午4点出现了第一个症状 在上午10点之前死亡" 在《西班牙夫人的瘟疫》中。1918 -1919年的流感大流行中，作家理查德-科利尔讲述了这一点。在里约热内卢，一名男子用完全正常的声音向正在等街车的医科学生西罗-维埃拉-达库尼亚询问情况，然后倒地身亡；在南非开普敦，查尔斯-刘易斯登上一辆街车，在回家的三英里路程中，列车长倒地身亡。在接下来的三英里内，街车上有六人死亡，包括司机。

刘易斯走下街车，步行回家。

首先引起病理学家注意的是肺部。医师和病理学家曾多次看到那些死于肺炎的人的肺部。很多死于流感肺炎的人，看起来确实像这些正常的肺炎。而在疫情越晚的时候，受害者死亡的比例越高，尸检结果与正常肺炎、细菌性肺炎相似。

那些死得很快的人，在第一次出现症状后的一天甚至更短的时间内，然而，很可能是死于病毒本身压倒性的大规模入侵。病毒破坏了肺部足够多的细胞，阻碍了氧气的交换。仅仅是这一点就很不寻常，令人费解。但那些在流感首发症状出现两天、三天、四天后死亡的男人和女人的肺部，与正常的肺炎完全没有相似之处。他们更不寻常，更令人费解。

4月，芝加哥的一位病理学家曾将肺组织样本寄给一家研究机构的负责人，并要求他 "把它作为一种新的疾病来看待"。在法国的英国病理学家曾在春天评论过奇怪的尸检结果。卡普斯在6月曾向韦尔奇、科尔和其他检查小组成员提及肺部的异常发现。韦尔奇本人在德文斯尸检室看到的肺部让他担心这种疾病是一种新的疾病。

呼吸道的作用只有一个：将空气中的氧气转移到红细胞中。人们可以把整个系统想象成一棵倒立的橡树。气管--气管将外界的空气输送到肺部，相当于树干。然后这个树干分成两个大的分支，每个分支被称为 "初级支气管"，将氧气输送到右肺和左肺。每个初级支气管在进入肺部时，又细分为越来越小的支气管、越来越小的分支，直到成为 "支气管"。(支气管有软骨，有助于给肺提供一种建筑结构，支气管没有软骨)。

每个肺本身都会细分为肺叶--右肺有三个，左肺只有两个。肺叶共细分为19个小袋。在这些小袋中，像叶子一样从较小的支气管和支气管中生长出来的，是一簇叫做肺泡的小囊。它们很像微小但多孔的气球，一般人有3亿个。肺泡的作用与叶子在光合作用中的作用相当。在肺泡中，氧气实际转移到血液中。

心脏的右侧将没有氧气的血液泵入肺部，在那里，血液进入毛细血管，这是最小的血管，非常小，以至于单个血细胞经常以单行方式移动。毛细血管包围着肺泡，氧分子在循环经过肺泡时，会滑过肺泡组织的膜，附着在红细胞的血红蛋白上。拾取氧气后，血液回到心脏左侧，通过动脉泵送到全身。(人体的全部血液供应每分钟都要经过肺部。)在动脉中，红血球携带着氧气，呈鲜红色；在静脉中，如手腕上可见的静脉，同样没有氧气的细胞呈蓝色。当肺部不能给血液供氧时，身体的一部分，有的甚至整个身体都会变成蓝色，造成紫绀。缺氧的时间如果延长，会损害并最终杀死身体的其他器官。

健康的肺组织是轻的、海绵状的、多孔的，比水轻得多，是良好的声音绝缘体。医生对健康病人的胸部进行检查时，几乎听不到声音。当正常的肺组织被操作时，它会 "吱吱作响"：当肺泡中的空气逸出时，会发出类似于摩擦毛发的噼啪声。

充血的肺部听起来与健康的肺部不同：坚实的组织会将呼吸声传导到胸壁上，所以有人听可以听到 "嘎吱嘎吱 "的声音，噼里啪啦或喘息声（尽管它也可以听起来要么沉闷，要么亢奋）。如果充血的密度和范围足够大，肺部就会 "巩固"。

在支气管肺炎中，细菌--而且很多种类的细菌都能做到这一点--会侵入肺泡本身。免疫系统细胞会跟随它们到那里，抗体、液体和其他蛋白质和酶也会跟着去。受感染的肺泡会因这些物质而变得致密，从而阻止它向血液输送氧气。这种 "巩固 "出现在支气管周围的斑块中，感染通常是相当局部的。

在大叶性肺炎中，整个肺叶都会合并，变成肝脏样的肿块--因此用 "肝化 "一词来形容它。肝化的肺叶可以根据疾病的不同阶段变成不同的颜色；例如，灰色的肝化表明各种白血球已经涌入肺部以对抗感染。患病的肺部还包括溶解细胞的残渣，以及各种蛋白质，如纤维蛋白和胶原蛋白，这些都是身体修复损伤的努力的一部分。(这些修复努力可能会导致自己的问题。当过多的纤维蛋白干扰肺部的正常功能时，就会发生 "纤维化"）。)

大约三分之二的细菌性肺炎和更高比例的大叶性肺炎是由一组细菌引起的，即肺炎球菌的各种亚型。(肺炎球菌也是脑膜炎的第二大病因。)毒性肺炎球菌可以在几个小时内传播整个肺叶。即使在今天，在20%到30%的大叶性肺炎病例中，细菌也会通过血液传播感染身体的其他部位，许多受害者仍然会死亡。一些发绀在大叶性肺炎中并不罕见，但大部分肺部往往还是正常的样子。

1918年，病理学家在解剖时确实看到了通常的大叶性肺炎和支气管肺炎对肺部造成的正常破坏。但那些在大流行期间迅速死亡的人的肺，那些连韦尔奇都感到困惑的肺，那些肺就不同了。一位病理学家说："体征很混乱。很少发现典型的合并现象。" 还有一位 "旧的病变分布分类法是不恰当的" 另一位病理学家说： "本质上是左轮壁的毒性损伤以及血液和液体的渗出 在其中一些病例中几乎找不到细菌作用的证据。"

在《美国医学会杂志》报道的一次讨论中，几位病理学家一致认为："病理图景令人震惊，与这个国家通常所见的任何类型的肺炎都不一样。 肺部病变复杂多变，让人印象深刻，在性质上与过去20年中所做的数千例尸体解剖中常见的任何东西都完全不同。" 正常情况下，当肺部被切除时，它们会像泄气的气球一样塌陷。但现在不是。现在它们是饱满的，但不是空气的。在细菌性肺炎中，通常感染在肺泡内，在小囊内肆虐。在1918年，虽然肺泡有时也会被侵入，但肺泡之间的空间却被填满了。这个空间，占了肺部体积的大部分，里面充满了被破坏的细胞碎片和免疫系统的每一个元素，从酶到白血球。而且里面充满了血液。

还有一位观察家总结说，他在肺部看到的 "急性死亡 "的证据 "是一种病变，这种病变在其他类型的肺部感染中不会发生。在流感中，它是特征性的病变"。

受害者的肺部被撕裂的结果，实际上是免疫系统对病毒攻击的附带损害。由于呼吸道必须让外界的空气进入人体的最内部，所以它的防御能力极强。肺部成了入侵者和免疫系统之间的战场。在这个战场上，没有什么东西是站得住脚的。

免疫系统远在肺部之前就开始了防御，唾液中的酶可以消灭一些病原体（包括HIV，它在大多数体液中安家，但在唾液中却不能，因为唾液中的酶可以杀死它）。然后，它提出了物理障碍，如过滤大颗粒的鼻毛和喉咙的尖锐转弯，迫使吸入的空气与呼吸通道的两侧相撞。

这些通道上有粘液，可以捕获生物体和刺激物。在粘液层下有一层 "上皮细胞"，从它们的表面延伸出 "纤毛"，类似于小毛发，像小船桨一样，以每分钟1000到1500次的频率不断向上扫动。这种扫荡运动可以将外来的有机物从它们可以扎根和发起感染的地方移开，并向喉部上移。如果有东西在上呼吸道立足，身体首先会尝试用更多的液体将其冲走--这就是典型的流鼻涕--然后用咳嗽和喷嚏将其排出。

这些防御措施就像抬起手臂挡住一拳一样，对肺部没有任何伤害。即使身体反应过度，这通常也不会造成严重的伤害，尽管增加的粘液量会阻塞空气通道，使呼吸更加困难。在过敏症中，这些同样的症状发生是因为免疫系统确实反应过度）。

还有更积极的防御措施。巨噬细胞和 "自然杀手 "细胞--这两种白血球会寻找并消灭所有外来入侵者，不像免疫系统的其他元素只攻击特定的威胁--在整个呼吸道和肺部巡逻。呼吸道中的细胞会分泌酶，攻击细菌和一些病毒（包括流感），或者阻止它们附着在黏液下面的组织上，这些分泌物也会带来更多的白细胞和抗菌酶进行反击；如果入侵者是病毒，白细胞还会分泌干扰素，可以阻止病毒感染。

这些防御功能都非常好，所以肺部本身虽然直接暴露在外界空气中，但正常情况下是无菌的。

但是当肺部真的受到感染时，其他的防御系统，致命的、暴力的防御系统就会发挥作用。因为免疫系统的核心是一台杀人机器。它以感染的生物体为目标，用复杂的武器库--其中一些是野蛮的武器--进行攻击，然后中和或杀死入侵者。

然而，杀戮与过度杀戮、反应与过度反应之间的平衡是很微妙的。免疫系统可以表现得像一支特警队，把人质和劫持者一起杀死，也可以像军队一样，为了拯救村庄而摧毁村庄。

尤其是在1918年，这个平衡问题在病毒与免疫系统、生与死的战争中起到了至关重要的作用。病毒入侵肺部的效率往往很高，以至于免疫系统不得不对其展开大规模的反应。在出现第一个症状几天后，杀死年轻人的不是病毒。凶手是大规模的免疫反应本身。

病毒正常情况下会附着在上皮细胞上，上皮细胞就像管子里的保温层一样，遍布整个呼吸道，一直到肺泡。流感病毒侵入人体后15分钟内，其血凝素尖峰就开始与这些细胞上的唾液酸受体结合。这些尖峰一个接一个地附着在受体上，每个尖峰都是一个抓钩，将病毒与细胞结合得越来越紧。一般来说，在病毒侵入细胞后约10小时，细胞就会爆裂开来，释放出1000到10000个能够感染其他细胞的病毒。即使是最低的繁殖速度--1000乘以1000乘以1000，以此类推--人们也很容易理解，为什么受害者前一刻还觉得非常健康，下一刻就崩溃了，就在第五或第六代病毒成熟并感染细胞的时候。

同时，病毒也在直接攻击免疫系统，破坏人体的自我保护能力，病毒会抑制干扰素的释放，而干扰素通常是人体对抗病毒感染的第一武器。1918年，抑制免疫系统的能力是如此明显，以至于研究人员即使在被流感大流行淹没的时候，也注意到流感患者对其他刺激的免疫反应减弱；他们用客观的测试来证明这一点。

即使是轻度的流感病毒也能彻底地、完全地剥夺上呼吸道的上皮细胞，使其裸露在外，生生地把喉咙剥离出来。修复过程在几天内开始，但需要数周时间）。

一旦感染站稳脚跟，免疫系统最初的反应是发炎。免疫系统可以在感染部位发炎，引起那里的红肿、发热和肿胀，也可以通过发热使整个身体发炎，或者两者兼而有之。

炎症的实际过程涉及某些白血球释放被称为 "细胞因子 "的蛋白质。白细胞有很多种，有几种白细胞攻击入侵的生物体，而其他 "帮助者 "细胞管理攻击，还有一些细胞产生抗体。细胞因子的种类更多。有些细胞因子直接攻击入侵者，如干扰素，它攻击病毒。有些则充当传递命令的信使。例如巨噬细胞会释放 "GM CSF"，它代表 "粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子"；GM CSF会刺激骨髓中产生更多的巨噬细胞以及粒细胞（另一种白血球）。一些细胞因子还能将信息传递到通常被认为不属于免疫系统的身体部位；一些细胞因子可以影响下丘脑，下丘脑的作用就像身体的恒温器。当这些细胞因子与下丘脑的受体结合时，体温就会上升；整个身体就会发炎。发热是免疫反应的一部分；一些病原体在较高的温度下生长不良）。在流感中，发烧常规性地攀升到103华氏度，并且可以更高。

但细胞因子本身也有毒性作用。流感在呼吸道以外的典型症状--头痛和身体疼痛，不是由病毒引起的，而是由细胞因子引起的。比如细胞因子刺激骨髓制造更多白细胞的副作用，很可能就是骨头疼的原因。

细胞因子也会造成更严重和永久性的伤害。"肿瘤坏死因子"，举个例子，这是一种细胞因子，它的名字来自于它杀死癌细胞的能力--实验室里暴露在TNF下的肿瘤会直接融化；它还能帮助提高体温，刺激抗体的产生。但是TNF的杀伤力非常大，而且不仅仅是对病变的细胞。它还能破坏健康的细胞。事实上，它可以杀死整个身体。TNF是一种毒素，也是引起中毒性休克综合征的主要原因，而且它并不是唯一的毒性细胞因子。

常规情况下，在流感病毒在肺部本身获得稳固的立足点之前，身体就会抵御流感病毒。但在1918年，病毒往往不仅成功地感染了上呼吸道的上皮细胞，而且一直顺着呼吸道进入肺部最里面的圣殿，进入肺泡的上皮细胞。这就是病毒性肺炎。

免疫系统跟随病毒进入肺部，并在那里发动了战争。在这场战争中，免疫系统毫不退缩。它动用了所有的武器 它杀人了 它特别用 "杀伤性T细胞 "来杀人，这是一种白血球，当人体自身的细胞被病毒感染时，它就会对其进行攻击，它用有时被称为 "细胞因子风暴 "的方式来杀人，这种大规模的攻击使用了人体所拥有的所有致命武器。

将血液移过肺泡的毛细血管同样提供了这种攻击。毛细血管扩张，将液体、每一种白血球、抗体、免疫系统的其他元素和细胞因子涌入肺部。然后这些细胞因子和其他酶几乎消灭了毛细血管。更多的液体涌入肺部。肺泡内的细胞被破坏了，如果它们能在病毒中存活的话。肺泡内侧形成了粉红色的玻璃膜，称为透明膜。一旦这些膜形成，"表面活性剂"--一种滑腻的、类似肥皂的蛋白质，可以降低表面张力，缓解氧气进入红血球的传递，就会从肺泡中消失。更多的血液涌入肺部。身体开始产生纤维状结缔组织。肺部区域被细胞碎片、纤维蛋白、胶原蛋白和其他物质所包围。蛋白质和液体充满了细胞之间的空间。

诺贝尔奖获得者麦克法兰-伯内特描述了肺部发生的情况。"急性炎症注射......支气管树的大部分上皮迅速坏死，一直到最小的支气管，尤其是支气管。 基本上是对肺泡壁的毒性破坏和血液和液体的渗出。 在小支气管发生阻塞的区域继续渗出液体，最终会产生无气区。"

免疫系统会随着年龄的增长而发生变化。年轻人的免疫系统是人群中最强的，最能发动大规模的免疫反应。通常情况下，这使他们成为人群中最健康的元素。然而，在某些条件下，这种力量就变成了弱点。

1918年，年轻人的免疫系统对病毒产生了大规模的反应。这种免疫反应使肺部充满了液体和碎片，使氧气的交换无法进行。免疫反应杀死了人。

1997年香港爆发的流感，一种新的病毒从鸡跳到人身上，只造成6人死亡，而且它不适应人类。为了防止这种情况的发生，100多万只鸡被宰杀，疫情被大量研究。在尸检中，病理学家注意到了极高的细胞因子水平，甚至发现骨髓、淋巴组织、脾脏--所有参与免疫反应的器官--以及其他器官本身都受到了免疫系统变节的攻击。他们认为，这证明 "综合征[是]以前没有描述过的流感"。事实上，1918年的调查人员也曾看到过同样的情况。

这仍然是流感，只是流感。

在20世纪70年代，医生们开始认识到肺部的一种病理过程，这种病理过程可能有很多原因，但一旦开始，看起来是一样的，接受的治疗也是一样的。他们称之为ARDS，即急性呼吸窘迫综合征的缩写。几乎所有给肺部带来极度压力的事情都能引起ARDS：接近溺水、吸入烟雾、吸入有毒烟雾（或毒气）......或者流感病毒性肺炎。今天的医生在看1918年的肺部病理报告时，会立即将这种情况定为ARDS。

一位肺科专家将ARDS描述为 "肺部内部的灼伤"。这是一种虚拟的肺组织的灼烧。当病毒性肺炎导致这种情况时，旨在消灭入侵者的免疫系统毒素是什么，实际上是在肺部燃烧，烧焦组织。

无论ARDS的原因是什么，即使在今天，一旦肺部开始瓦解的过程，也没有办法阻止。唯一的护理是支持性的，让受害者活着，直到他或她能够恢复。这需要现代重症监护室的所有技术。然而，即使有最好的现代护理，即使有比1918年更高效和有效的氧气管理，在不同的研究中，ARDS患者的死亡率从40%到60%不等。如果没有重症监护--医院的重症监护室床位很少--死亡率将接近100%。

(2003年，一种引起SARS的新型冠状病毒 "严重急性呼吸综合征 "在中国出现，并迅速蔓延到世界各地。冠状病毒引起的感冒估计占所有感冒的15%到30%，和流感病毒一样，感染上皮细胞。当引起SARS的冠状病毒确实杀死了，它经常通过ARDS杀死，尽管由于病毒复制比流感慢得多，ARDS的死亡可以在第一次症状后几周内出现）。)

在ARDS中，死亡的原因有很多。肺部以外的器官由于得到的氧气太少而衰竭。肺部可能充满液体，以至于心脏的右心室无法排空，因此受害者溺水而亡。试图将血液泵出肺部的压力会导致心脏衰竭。或者，受害者可能只是死于疲惫：他或她必须快速呼吸以获得足够的氧气，以至于肌肉变得疲惫不堪。呼吸就这样停止了。

ARDS绝对不能解释1918年和1919年所有的流感死亡，甚至不能解释其中的大部分。它只解释了那些在几天内死亡的人，也解释了为什么有那么多年轻健康的人死亡。虽然流感几乎肯定会使一些人以与肺部关系不大的方式死亡--例如，一些人本来就很脆弱的心脏无法承受与疾病作斗争的额外压力--但绝大多数非ARDS的死亡来自细菌性肺炎。

上皮细胞的破坏消除了清除呼吸道大量细菌的扫荡作用，病毒也破坏或耗尽了免疫系统的其他部分。这样一来，口腔的正常菌群就可以毫无阻碍地进入肺部。最近的研究还表明，流感病毒上的神经氨酸酶使一些细菌更容易附着在肺部组织上，在病毒和这些细菌之间形成了致命的协同作用。而在肺部，细菌开始生长。

细菌性肺炎在某人患流感后一周、两周、三周内发病，甚至包括看似轻微的流感病例。通常流感患者似乎恢复了，甚至回到了工作岗位，然后突然又因细菌性肺炎倒下了。

在死者中，有多大比例是死于病毒性肺炎和ARDS，又有多少人死于细菌性肺炎，我们无从得知。一般来说，写过这次大流行的流行病学家和历史学家都认为，绝大部分的死亡来自继发性入侵者，来自可以用抗生素对抗的细菌性肺炎。

然而，军队的肺炎委员会的结论，对今天的影响却令人不寒而栗。这个委员会由六七个美国最优秀的科学家组成，既进行了尸体解剖，又审查了其他人的病理报告；它在几乎一半的尸体解剖中发现了今天所说的ARDS的迹象。韦尔奇的门徒、后来的耶鲁医学院院长米尔顿-温特尼茨（Milton Winternitz）进行的一项仅限于病理学的单独研究也得出了同样的结论。

这高估了死于ARDS的受害者的比例--实际上是死于流感病毒性肺炎--因为军队的研究只看了士兵的死亡情况，这些士兵都是年轻和其他方面健康的人，这个群体最有可能被自己的免疫系统杀死。在总人口中，病毒性肺炎和ARDS不会占死亡人数的比例那么高。几乎可以肯定的是，大多数的死亡都是由继发性细菌感染引起的，但可能没有人们所假设的那么多。不过，对于那些担心下一次流感大流行的人来说，这应该是一个小小的安慰。

1957年的流感大流行发生在抗生素的黄金时代，但即使在那时，也只有25%的死亡者仅有病毒性肺炎；四分之三的死亡来自并发症，一般是细菌性肺炎。从那时起，细菌耐药性就成了医学上的一大问题。如今，流感后的细菌性肺炎的死亡率仍约为7%，在美国的一些地区，35%的肺炎球菌感染对首选的抗生素有耐药性。当金黄色葡萄球菌（一种因对抗生素的耐药性而在医院里变得特别麻烦的细菌）成为次要入侵者时，死亡率--今天--上升到高达42%。这比1918年细菌性肺炎的总死亡率还要高。