新冠病毒的特效药，离我们还有多远？

在新型冠状病毒疫情中煎熬了10多天，浑身上下宅出绿毛的中国人，终于听到一个好消息。

美国首例新冠肺炎患者，在使用一种特效药物后症状明显改善。

对于特效药，大家最耳熟能详的就是“达菲”。去年年初，我连续两天高烧不退，后来医院确诊是甲流。医院给我开了一盒达菲，服后第二天烧就退了，一个星期后又成了一条好汉。

那么这一款药物是否对新型冠状病毒也有如此神奇的疗效？

又或者美国刚刚出现第一例病患，就马上拿出了“解药”，难道像某些人说的这一次疫情真是美国人的阴谋？新型冠状病毒是美国人针对中国人基因开发的病毒武器？

1.

1月 31日，医学期刊《新英格兰医学杂志》的一篇论文，对整个治疗过程进行了详细披露。

这是一个从武汉探亲回来的患者。1月15日回到美国，16日发病出现干咳，17日开始发热，但并未去看医生。19日抗不住了去地方急诊室就诊，就诊的时候戴了口罩，并向医生说明有武汉逗留史。

医院检查后，各种指生理生化指标都正常，呼吸道常见病毒检测都是阴性。基于他的武汉旅行史，当地医生决定检测他是否带有新型冠状病毒，并让他先回家隔离。20日确诊新型冠状病毒感染，随后被收治到隔离病房。

住院的前几天，治疗以辅助性为主，主要协助患者控制症状。第5天开始出现肺炎症状，到晚上已经急剧恶化。第6天开始输氧，并开始使用一些抗生素进行治疗，但效果不是很理想。

第7天，医生决定对他进行“同情治疗”。什么叫同情治疗，翻译成中文就是“死马当作活马医”。当天晚上采用一种尚未上市的药物remdesivir（瑞德西韦或伦地西韦）对他进行静脉注射。结果第8天临床症状立马改善，不再需要吸氧。除了流鼻涕和干咳，已经没有其他症状。

1月30日，退烧。目前该患者仍在住院观察中。

2.

remdesivir瑞德西韦并不是一款新药，它出来时间已经很久了。

一开始为抗击埃博拉病毒研发，2013年就开始做临床测试，2019年8月因为在刚果治疗效果不佳，所以后续的临床测试都已经很尴尬的停了。研发机构吉利德科学公司（记住这个名字，后面要讲）也没准备把它上市，甚至还把分子结构式向全世界公布，使它成为一个开源的项目。

有意思的是，1月25日上海药物所发布了30种对新型冠状病毒肺炎可能有治疗作用的化学药物或中药活性成份，其中就有瑞德西韦，但当时造成的影响远远没有后来的双黄莲轰动。

1月27日，《科学》杂志刊登论文，提出瑞德西韦药物与单克隆抗体的组合很可能是新型冠状病毒的理想疗法。

目前尚不能确定美国的医疗人员是否受到这篇论文启发。

3.

研究人员是怎么知道瑞德西韦对新型冠状病毒有效果的？总不可能一个一个去试过。时间上肯定来不及，而且贸然进行人体实验将要承担巨大的伦理和法律风险。

其实现在生物医学已经发展到一个全新的阶段：根据病毒的分子生物学特征，设计相应的抗病毒药物。著名的治疗流感病毒的特效药“达菲”，就是这种设计的成果。

在前文中说到，瑞德西韦是为治疗埃博垃病毒研发的，而在上海药物所发布的30种药物清单中说它是一种抗HIV，也就是艾滋病毒的药物。埃博垃病毒、HIV和新型冠状病毒都有一个共同的特征：都是RNA病毒。瑞德西韦能够抵制RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），从而达到抵制病毒的作用。

特效药的研制是一个复杂的过程，我们可以用达菲的研制过程来说明。

说起来也是巧合，达菲的研发公司正是前面提到的吉利德科技公司。1995年底，吉利德科技公司研发了一种编号GS4104的药物，这种药物对于流感病毒具有极强的抑制作用。

当时还是小公司的吉利德公司，决定把这种药物卖掉。经过多轮谈判以后，最终与罗氏制药达成了协议。获得了1000万美元的现金，以及如果疗效好将再获得4000万美元的承诺和12%的上市销售最终利润。

1999年10月，达菲在瑞士正式上市。在当年12月到次年3月的流感季中，获得销售额约一亿瑞士法郎。从此成为治疗流行性感冒的神药。

4.

达菲的疗效为什么这么好？得从流感病毒的特征说起。流感病毒是一种表面上长满小刺和小伞的球体。小刺上面有一种蛋白叫血凝素，小伞上面有一种蛋白叫神经氨酸酶。

血凝素帮助流感病毒混进细胞，神经氨酸酶帮助复制好的流感病毒离开细胞。

流感病毒是通过“出芽”的方式离开细胞的。我找了一张出芽的示意图。

这个火车像是是一个正常的细胞，上面挂着的人就像是流感病毒。流感病毒与细胞表面的一种糖类物质唾液酸结合，使其紧紧与细胞相连。神经氨酸酶的作用就是把唾液酸水解掉，这样病毒就可以离开细胞了。

离开细胞后的流感病毒，然后再去感染其他细胞。

科学家经过几十年的努力，终于弄清楚了神经氨酸酶的结构。它就像4个整齐的小块，成田字形排列。田字的正中央有一个小孔，就是这个酶发生作用的地方，这个地方带负电。

于是科学家们就想到找到一种带正电的物质，使它与这个小孔结合。这样的话神经氨酸酶就无法发生作用，复制好的病毒也就没办法离开细胞去感染其他正常的细胞。

研究人员通过计算机找到了600多种符合的物质，把他们交给化学家去合成，然后再由生物学家去做实验。

经过反复的改进，最终研究出来了一种物质，它与神经氨酸酶的结合能力比唾液酸强1000倍，上市后命名为“达菲”。有点类似初中生物学过的一氧化碳中毒，一氧化碳与血红蛋白的结合能力比氧气强300倍。人如果吸入过多的一氧化碳，身体里的氧气就供应不上了。

达菲最开始是以金鸡纳树皮作为原料制作，但这种原料实在太过稀缺，无法大规模生产。经过改进工艺以后，发现八角的一种提取物能够用于生产。

八角的主要产地就是中国。他们从中国大量购入八角来生产达菲，造成了那几年八角泡汤能治疗流行感冒的谣言。其实八角到达菲的距离，和沙子到CPU的距离是一样的。

到了现在，已经有方法可以直接合成达菲，不再需要用到八角。八角泡水治感冒的说法也就自然烟消云散。

5.

流感病毒没办法离开细胞，也就没办法继续进行增殖扩散。这样人体的免疫系统就可以腾出手来对付它们。

人体的免疫系统是个狠角色。绝大多数病毒、细菌都不在话下，它对付这些病原体的手段就是发烧，狠起来连自己都不放过。

我：免疫系统，为什么我发高烧了啊？

免疫系统：因为生病了！

我：但是为什么会发烧？

免疫系统：我提高了你身体的温度，因为病毒四十摄氏度活不长。

我：可是我在四十摄氏度下也活不长啊。

免疫系统：我承认我有赌的成份，但今天病毒和你只能活一个。

万万没想到，这一次免疫系统碰到了受过蝙蝠身体“烤”验的新型冠状病毒。对这种病毒来说，40度也只是一个温水澡。

因为免疫系统太强大，所以自然界就进化出一种对付免疫系统的病毒，也就是让人谈之色变的HIV。目前HIV是唯一一个人类合力围剿的病毒，投入到它的经费和资源超过对付其他病毒的总和。

事实上，人类对于免疫系统的了解很多是通过对HIV的研究得来的。不过从目前的进展来看，HIV还能继续蹦跶几十年。

当然，免疫系统也不是一开始就强大，也有一个成长的过程。免疫系统的成长就是不断地试毒，针对不同的“毒物”开发出相应的抗体。

这就是为什么一些父母保护得好的孩子容易生病，放养的孩子反而身体好的原因。

6.

2月1日，研发吉利德公司表示，将于2月3日在北京中日友好医院，与中国科研人员开展瑞德西韦治疗新型冠状病毒的临床试验。

如果试验顺利，那么对于陷入封城状态十多天的的中国来说，不啻为一个巨大的好消息。

虽然吉利德手握这种药物的专利权，但面对突发公共卫生事件的特效药物专利，按照潜规则是无效的。

2013年H1N1大流感流行期间，中国台湾地区就曾经判决达菲的专利无效。

2012年中国国家知识产权局发布《专利实施强制许可办法》，规定对在国家出现紧急状态或者非常情况时或者为了公共利益的目的，可以实施强制许可。目前还从未启动过。

药物生产就更不是问题，对于这种小分子的药物，现代化学实验室只要掌握分子结构，都有能力合成。这也是印度仿制药如此大行其道的原因。

曾经有一种治疗癌症的特效药在国内没有上市，有患者找到分子结构式后，找了一家兽药去合成。吃了好几年都没事，直到兽药厂的老板因为“卖假药”被抓。

事实一个新药从发现到获得上市批准大约需要花费5-10亿美元，其中三分之二的经费都是用于临床试验，验证安全性和药物动力学等。

当然，吉利德公司目前也是有求于中国，最后闹翻脸的可能性比较小。

7.

吉利德成立于1987年，到2015年实现营收突破320亿美元，成为全球药企销售额十强。

它是一家专注于抗病毒药物开发的公司，在乙肝、丙肝、艾滋病包括抗真菌产品很有建树，占据了全球抗感染市场31%的份额。

吉利德的崛起除了自身的努力和专业外，离不开一个人的扶持。那就是曾经两次出任美国国防部长的著名鹰派拉姆斯菲尔德。就是那个拿着一袋洗衣粉，在联合国会议上说是伊拉克化学武器的男人。

1975年拉姆斯菲尔德出任美国国防部长，是美国历史最年轻的国防部长。

1988年在吉利德创办的第二年，拉姆斯菲尔德就成为吉利德董事和资深顾问。当年吉利德即获得融资200万美元。

吉利德成立5年之内没有收入，8年内没有盈利，但到1995年就已经累计获利2.32亿美元的融资。

1997年至2000年拉姆斯菲尔德更是成为吉利德董事会主席。

2001年1月拉姆斯菲尔德出任小布什内阁国防部长，成为美国历史上最年长的国防部长，同时也是美国历史上唯一一个两度出任国防部长的人物。

拉姆斯菲尔德当上国防部长后仍然持有吉利德的股份。2005年7月，五角大楼购买了价值5800万美元的达菲，几个月后美国卫生部宣布订购价值高达10亿美元的达菲。2001年1月，吉利德股价为7.45美元，到2006年11月拉姆斯菲尔德卸任时，达到67.6美元，上涨了8.07倍。拉姆斯菲尔德从中获利达4000万美元。

因为拉姆斯菲尔德和吉利德有千丝万缕的联系，所以在自媒体总会把“非典”、达菲、禽流感、猪流感和美国阴谋论联系起来。

毕竟一手毒药，一手解药，再加上一个军方大佬，简直就是天生的悬疑小说素材。

8.

吉利德目前的主要盈利点是治疗丙型肝炎的特效药Sovaldi，中文名称索华迪，也称吉一代。

这是一种非常逆天的药，它可以在12周之内治好丙肝。注意不是治疗，不是维持，是治好。

2013年底，索华迪在美国上市。2014年就给吉利德带来124.1亿美元的销售收入，2015年这个数字变成了191.4亿。

吉利德以索华迪为基础，加入一些治疗其他并发病的药物，目前发展到第四代。国内分别称之吉一到吉四代。

因为索华迪效果太好了，对吉利德来说它就成了一个bug——病人都治好了，谁还来买你的药。有专家预测，到2026年在索华迪在内的各种丙肝药物共同作用下，全球丙肝人数将比2015年下降80%。

这个时候，中国市场就至关重要了，因为中国丙肝患者有1000万人。

2017年9月索华迪（吉一代）在中国获准上市；2019年12月19日Vosevi（吉四代）也在事实上在华获准上市。

吉利德是资本家，自然也是以赚钱为目的。吉利德巨额的销售利润是美国患者供出来的，吉一、吉二、吉三、吉四代在美国的全疗程价格分别为84000、94000、77760和77760美元，合人民币50多万。

这个价格连财大气粗的美国人民也承受不了，美国众议院曾致信吉利德要求降价。吉利德不为所动，表示从医保系统长远的健康来看，这个价格是合理的。

吉利德一边在美国不肯降价，一边又在全球市场大秀骚操作。

2014年吉利德授权印度7家制药公司生产吉一代和吉二代，并允许他们自己定价销售到全球101个发展中国家。于是这几家印度公司把价格定到了原价的1%，约合人民币几千块钱。

美国人民：咦，印度人难道是爸爸？

虽然吉利德口口声声说是出于人道主义考虑，但心里的苦只有自己知道：南亚这些国家的仿制药太没节操。2016年6月吉三代上市，7月未获得授权的孟加拉国仿制药就已经出来了。再加上这些国家实在太穷，蝇头小利不如买个名声。

中国、美国才是吉利德的自留地。

然而，在中国也有“医保爸爸”。2017年索华迪（吉一代）在中国上市的价格为全疗程58980元，相对于原价降价近90%。上市仅三个月后，2018年1月，浙江省把索华迪纳入医保。

去年年底吉四代谈判结束以后，最终医保采购价格没有公布，但吉利德第二天就宣布吉二代、吉三代降价。分别至全疗程6563.73元和13104元，和印度仿制药的价格也相差几了。

美国人被吉利德这种“中帝良心”的做法彻底怒了。

美国药品福利管理者（PBMs）也秀出了自己的骚操作限制吉利德：比如要求医生在条件允许的情况下，对于丙肝患者延时治疗，直到吉利德降价。

9.

2003年“非典”到现在已经过去17年，医学进步很快。特别是分子医药领域，很多药物都已经研制出来，只是效果和安全性有待验证，所以上海药物所才能一下了摆出30多种可能有疗效的药。

中国新药研制领域进步也很快，涌现出歌礼药业、圣和药业等一些优秀的企业。2019年11月2日，绿谷制药的治疗阿尔茨海默症新药获准上市。虽然引起巨大争议，但最终也要不看广告看疗效。

此外，中国化学领域进步也很大，化学是新药的基础。2019年12月12日“自然指数（Nature Index）”网站发布自然指数2019年化学研究排名，中国首次超越美国，成为全球化学研究成果的最大诞生地。

药物研制出来到上市是一个漫长的过程，达菲从问世到上市都花了三年时间，这已经是坐火箭的速度。

在疫情紧急的情况下，这个过程有可能加快。今天看到已经有419人治愈出院了，其中可能就有采用新药物治疗的。

2月2日，国家卫健委专家组成员刘清泉说新冠肺炎救治成功率高于甲流和禽流感。

因此，对于这一次疫情应该保持乐观。

期待特效药早日问世。

继续宅

来源：何足论 公众号