AZ领跑IL-33：潜在“全球首创”迎积极结果，为广泛COPD人群带来新希望

创新药世界，总是充满着颠覆与反转。

2025年，曾被寄予厚望的白介素-33（IL-33）靶点，在慢性阻塞性肺病（COPD）的战场上遭遇了彻骨寒冬。此前多家跨国药企巨头相继在关键III期临床试验中折戟，交出的是一份“一胜一负”乃至彻底失败的答卷。这条一度被视为攻克COPD广谱炎症“上游钥匙”的黄金通路，骤然被厚重的疑云笼罩。就在所有人失望、质疑，大幅降低IL-33靶点的预期之际，一个颠覆性反转诞生了。

2026年3月至4月，阿斯利康先后宣布其靶向IL-33的单克隆抗体Tozorakimab，在OBERON、TITANIA及MIRANDA三项关键III期试验中，全部获得阳性结果。

创新药打破质疑的唯一铁律，向来是无可辩驳的临床证据。区别于传统生物制剂的人群限制，Tozorakimab展现出令人瞩目的广谱效力：覆盖既往与当前吸烟者，跨越所有血嗜酸性粒细胞水平与肺功能分级。其以潜在全球首创（First in class）之姿，直指COPD治疗最核心的未满足需求——遏制急性加重。正因如此，在海外分析师看来，这能够支持Tozorakimab冲刺30亿至50亿美元的年销售峰值。

更重要的是，在IL-33靶点因接连失利而深陷信任危机之时，Tozorakimab不单是一款创新药的临床突破，更是一次针对整个靶点价值的强力正名与验证。

对于患者而言，当传统吸入疗法已触及天花板，Tozorakimab带来的，是从“控制症状”迈向“修正疾病”的范式变革曙光。而这场深刻变革的支点，正是那个曾经被重重怀疑的靶点——IL-33。

01 IL-33靶点的折戟与救赎

COPD作为全球第三大致死疾病，全球患者规模约4亿人，中国患者近1亿，死亡人数占全球30%以上，是威胁国民健康的核心慢病之一。

由于COPD发病机制较复杂，叠加进展缓慢、可反复急性加重的特点，又被称为“沉默的杀手”。目前，支气管扩张剂、糖皮质激素是慢阻肺病常用的治疗方案，通常二联、三联使用，三联吸入治疗（ICS/LABA/LAMA）是慢阻肺病治疗的标准治疗方案之一。但仍有大量患者面临急性加重风险，约70%三联治疗的患者在一年内仍会出现至少一次中重度急性加重，超过40%的患者咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状持续存在。

巨大的未满足临床需求，让全球药企持续探索新靶点。而在探索征服COPD的道路上，IL-33靶点曾承载着行业最大的期待。

国际呼吸学界共识认为，在慢性气道疾病中，由气道上皮损伤释放的IL-33等“警报素”，参与急性加重的发生，并与气道炎症放大、黏液分泌异常及上皮结构重塑等病理过程相关。并且，作为更上游的靶点，它有望覆盖更广泛的炎症类型，超越单一的Th2炎症，从而惠及庞大的患者群体。多家大药企纷纷布局IL-33/ST2通路，试图攻克这一核心靶点。

然而，临床转化之路总是充满荆棘。

2025年5月IL-33单抗Itepekimab，在两项III期研究中一胜一负。AERIFY-1研究在已戒烟的患者中获得成功，将急性加重率降低了27%；但AERIFY-2研究（入组当前及既往吸烟者）却未能达到主要终点。一胜一负的结果，首次将“吸烟状态”这一患者异质性因素，摆在了整个行业面前。

寒意迅速蔓延。同年7月，靶向IL-33受体ST2的单抗Astegolimab，在一项未限制吸烟状态的III期研究ARNASA中失败，未能显示出显著疗效。

巨头接连的失败，让市场情绪坠入冰点。IL-33这个被视为破局关键的明日之星，一度被贴上了“科学假设成立、临床转化困难”的标签，靶点的价值遭到空前质疑。

正如前文所说，在行业低谷期，阿斯利康Tozorakimab则以三项关键III期试验全线阳性的结果，完成了对 IL-33靶点的救赎与正名。

其中，OBERON和TITANIA两项III期试验的初步阳性结果显示，在主要研究人群（既往吸烟者）以及总体人群（包括既往和当前吸烟者，且涵盖所有血嗜酸性粒细胞水平和不同肺功能严重程度分级的患者）中，与安慰剂组相比，Tozorakimab降低了患者年中重度急性加重率。

最新发布的MIRANDA研究结果显示，Tozorakimab同样在主要研究人群与总体人群中，在降低COPD年中重度急性加重率方面显示出统计学显著性和临床意义上的改善。连续三项临床研究的阳性结果，进一步验证了Tozorakimab不同给药间隔（每两周一次/每四周一次）给患者带来的临床获益。与此同时，Tozorakimab的总体耐受性和安全性良好。阿斯利康计划在后续召开的医学会议上公布OBERON和TITANIA的全部结果。

Tozorakimab的成功，不仅会为数亿COPD患者带去新的选择，更是一场信心的逆转，通过关键的临床证据，驱散了笼罩在IL-33靶点上方的阴霾。

02双重机制的精准打击

那么，在一个看似“此路不通”的战场上，为何Tozorakimab能够披荆斩棘，成功登顶？这种看似“意外”的胜利绝非偶然，而是一场基于对疾病生物学更深层理解的、“机制先行”的精准爆破。Tozorakimab的成功，核心源于对IL-33靶点机制层面的深度突破，进而实现了全人群覆盖的广谱疗效，这是区别于同类药物的核心差异化优势，二者共同构筑了药物的临床壁垒。

从作用机制来看，Tozorakimab实现了对IL-33信号的精准双重调控，直击COPD核心病理机制。这源于其独有的飞摩尔级超高亲和力，以及对IL-33不同活性形态的中和能力。

具体来说，IL-33与其天然受体ST2的结合亲和力极高（约90 fM），这意味着抗体必须拥有更强的结合力才能有效竞争。Tozorakimab通过定向进化技术，将亲和力提升至飞摩尔级别，结合速率极快，能在IL-33释放的瞬间迅速中和。

凭借飞摩尔级的超高亲和力，Tozorakimab不仅能强力中和还原型IL-33，阻断经典促炎通路，减轻气道炎症反应；颠覆性在于，它能牢牢捕获并稳定还原型IL-33，防止其被氧化“叛逃”，进而打破氧化型IL-33介导的黏液失调病理循环，改善气道上皮修复障碍。

这种“双重阻断”的作用机制，正对应COPD最核心的两大病理生理特征：复杂炎症和黏液高分泌。这也解释了为何它对当前吸烟者同样有效，并最终突破了同类药物的疗效局限。

从临床覆盖来看，无亚群限制的广谱疗效，无疑是Tozorakimab最具突破性的创新优势。当前COPD生物制剂多局限于高嗜酸粒细胞等特定亚型患者，新药临床试验也存在对患者分层、限定特定亚群（如仅限已戒烟者或高嗜酸粒细胞患者）的情况，Tozorakimab的三项III期研究则均未对患者设置人群限制：同时纳入既往吸烟者与当前吸烟者，覆盖所有血嗜酸性粒细胞水平，以及所有肺功能严重程度分级。

这意味着，Tozorakimab从临床设计之初，瞄准的就是真实世界中高度异质、复杂的全体患者图谱。这能够直击COPD异质性的临床痛点，让占比超三分之二、无药可用的非嗜酸粒细胞表型患者首次获得治疗选择，也让药物具备了惠及更广泛患者群体的潜力。

正如海外分析师所言，这种广泛的疗效可以支撑起Tozorakimab年收入峰值达30亿至50亿美元的预期，并在未来肺部疾病的治疗中发挥重要作用。

03从临床突破到医疗与社会价值的重构

Tozorakimab这样一款潜在全球首创药物的临床突破，有望重构COPD治疗的临床价值与社会意义，为患者、医疗系统乃至呼吸领域研发带来深远影响。

对于数亿深陷“急性加重”恐惧的COPD患者而言，Tozorakimab代表着一份切实的新希望。正如前文所说，现有标准三联吸入疗法下，高达70%的患者每年仍难逃急性加重的折磨，而每一次加重都意味着肺功能的永久性丢失和生活质量的断崖式下跌。

研究表明，一次需要住院的重度急性加重后，患者后续再次发生急性加重的风险升高，肺功能出现进行性、不可逆的下降，且急性加重后严重心血管事件或死亡风险均增加。仅50%的COPD患者在首次严重加重后能存活超过3.5年。

而Tozorakimab从根源降低急性加重风险，不仅能缓解症状，更有望延缓疾病进程、降低死亡风险，为患者带来长期生存获益。

对于不堪重负的医疗系统而言，Tozorakimab意味着一个减轻巨大经济负担的契机。在中国，COPD人均经济成本约6683元，急性加重占据大头。有研究指出，与急性加重相关的直接医疗费用占COPD总医疗费用的比例高达45%-70%。

并且，每一次患者急性加重导致的住院，不仅会带来持续性医疗资源消耗和医疗支出压力，还意味着家庭照护需求、误工与劳动力损失增加。

这种情况，一款能显著降低中重度急性加重率，尤其是预防需住院治疗的重度加重的药物，直接效益是大幅减少相关住院事件，这将直接转化为医疗支出的节约，为医疗系统“减负”的同时，还对缓解患者家庭与社会层面的间接经济负担也有重要意义。

正因此，在人口老龄化、慢病负担日益加剧的背景下，Tozorakimab所引领的COPD治疗范式变革，其医疗系统和社会价值不言而喻。

更进一步，对于整个呼吸疾病治疗领域而言，Tozorakimab的成功完成了一次关键的“范式验证”。 它证明了，针对COPD这样的复杂多因素疾病，回归发病机制的最上游，通过精准的多重机制干预，是能够取得突破的。这也为后续更多创新靶点和疗法的开发注入了强心剂。

04总结

当一款创新疗法能够同时回答科学的质疑、临床的难题和社会的期待时，那么，它将不再仅仅是一款药物。Tozorakimab的成功，是创新药研发回归科学本质的典型范本。其以扎实的机制研究、严谨的临床设计，兑现了 IL-33靶点的临床价值，最终也将兑现为对COPD患者临床需求、生命质量的切实回应。

事实上，在COPD领域，阿斯利康正凭借其科学领导力，构建一个覆盖全病程、多机制的立体化治疗版图：从标准三联吸入治疗，到新型吸入制剂、再到靶向上游炎症通路的生物制剂全覆盖的治疗方案。

此次，Tozorakimab的突破性成功，不仅是阿斯利康在关键疾病通路上的又一次率先突破，更进一步夯实了其在COPD乃至整个呼吸疾病领域的创新引领地位。立足长远，阿斯利康的布局也早已突破单纯的产品创新视角，而是希望覆盖不同疾病阶段、不同严重程度的COPD患者，持续推动治疗范式从症状控制向疾病修饰、延缓病程的方向升级，助力COPD诊疗格局革新，让更多患者从真正意义上摆脱这一“沉默杀手”的长期威胁。