合成药物之祖喜提抗衰新赛道，150岁正是闯的年纪?

在大多数人的印象中，抗衰药物，或者说大多数药物是怎样的？

白色的粉末、无色透明的液体、令人不安的气味……冷冰冰的外表无不暗示着“不好惹”的气质。这既是对好奇者的警示，更是对健康欠缺者的“呐喊”：谁叫你不注意身体了？惩罚你吃一看就不是人吃的东西！

想象一下，如果有这么一种抗衰物质，颜色绚丽到曾成为一个时代的纺织业主流，但没几年就画风一转走向生物医药界，仿佛一个长着明星脸却独独钟爱学术的“反骨仔”……你会想去尝试吗？

还真有！治病促健康是它的主业，堪比台风后水晶天的美丽外表是它微不足道的点缀，而抗衰延寿，是它正在探索的方向！它，就是拥有一个颜料名的低调药物之祖——亚甲蓝。

合成药物“夏娃”，这种“真·人类智慧的结晶”是怎样炼成的？

以前人生病了怎么办？如果你有幸生活在中国，还有相对比较完善的中药、针灸等，但如果在西方，那可就狂野多了：放血、电击、催眠术……

但也正是这样不太适合人类生存的“医疗”环境，加速了对现代药物的催生：从19世纪开始，化学的崛起为合成药物的诞生提供了契机。

1834年，德国化学家龙格通过漂白煤焦油获得了一种漂亮的蓝色物质苯胺，开启了当时人们对合成化学染料的狂热；三十多年后的1876年，世界上第一个煤焦油染料专利诞生了，正是我们今天的主角，亚甲蓝[1]。

一开始，亚甲蓝和大部分化学合成染料一样，只是被用于纺织业，但机缘巧合之下，人们发现亚甲蓝还可以用于活体染色！

当把亚甲蓝注射到青蛙的体内，其神经末梢会被染上“华丽的深蓝色”；结核杆菌等病原体也能被亚甲蓝染色显现出来，这让亚甲蓝成为研究病原体感染路径的好帮手。

图注：被亚甲蓝染色的神经[2]

而就是在研究当时最麻烦的疾病之一 ——疟疾的时候，亚甲蓝第一次被世界“看到了”：本来想通过染色看看疟原虫是怎么感染人类的，结果不小心把患者治好了？

从此，亚甲蓝就开启了它华丽而神秘的生物医药之旅。

从“误闯”医药界到得ITP青眼，亚甲蓝的“药生”只有高光

作为起点，在比别的药早起航的一百多年里，亚甲蓝积累了各种各样的功效：除了最开始的外科染色和治疗疟疾，它还陆续被发现能治疗高铁血红蛋白血症和血管舒张性休克，杀灭细菌，治疗癌症如肺癌、乳腺癌和前列腺癌等，甚至是为氰化物中毒者解毒[3-4]！

图注：没错，就是那个坚持30年以苦杏仁味送走“死神小学生受害者”的经典毒药（bushi）

当然，这些对今天我们屏幕前的友友来说都不如一个健康、长长的晚年重要，而亚甲蓝也不负众望！接下来派派就为大家详细介绍它在抗衰延寿方面的建树。

No.1

延寿6%…或20倍？？专业治疗遗传性早衰症

2007年，在亚甲蓝面世一百多年的时候，终于有研究团队发现了它能延长人类 IMR90 成纤维细胞的寿命——通过让这些细胞能增殖更多代的方式。

用增殖数量来计算这些人类细胞的寿命，研究者们惊喜地发现，亚甲蓝的延寿能力居然能达到20倍！同时这些细胞还表现出了更强的线粒体功能和抗氧化能力，以及更低的衰老标志物水平[5]。

图注：亚甲蓝（MB）作用下，人成纤维细胞寿命（增殖能力）倍增

细胞衰老本身就是机体衰老的重要表现之一，所以，不仅这项研究的研究者们好奇是不是这就代表着亚甲蓝有为人类延寿的潜力，抗衰物质筛选金标准、曾筛选出雷帕霉素等抗衰延寿领头羊的美官方项目ITP也表现出了对亚甲蓝的兴趣。

经过6年的反复实验，2013年，ITP终于放出了亚甲蓝的延寿结果：虽然和同期大热门的阿卡波糖、17-α雌二醇等相比亚甲蓝略显低调，但也成功将雌性小鼠的最大寿命延长了6%[6]。

图注：亚甲蓝（MB，红色）能将雌性小鼠最大寿命延长6%

前有20倍细胞延寿震惊世界，后有ITP金字招牌背书，再后来还被证明能从根源上缓解哈钦森-吉尔福德早衰症（HGPS）的问题[7]，亚甲蓝算是正式迈入了抗衰延寿的门槛！但，它最擅长的可能还不在延寿，而是抗衰。

No.2

增强记忆、缓解脑衰老、改善神经退行性疾病

在改善神经系统衰老或衰老相关疾病方面，亚甲蓝堪称天赋异禀。

首先，它是一款很有前景的记忆增强剂。一些早期研究表明，低剂量的亚甲蓝就能增强大鼠和斑马鱼的记忆保持能力，尤其是辨别学习过程中的整体记忆能力；还有研究表示，亚甲蓝还可以预防大鼠的慢性记忆障碍，调节任务相关和静息状态下的神经网络[3]。

图注：相比对照组（上），亚甲蓝（MB）处理组（下）大鼠的学习后（黑点）记忆得分更高[8]

其次，在神经退行性疾病方面，亚甲蓝的表现也足够亮眼。针对阿兹海默症，亚甲蓝可通过自噬阻止淀粉样蛋白的聚集或溶解已形成的聚集体，将认知衰退率降低81%，缓解脑萎缩；针对帕金森病，亚甲蓝也能在一定程度上保护多巴胺能神经元并缓解运动障碍[3]。

其他还有像创伤性脑损伤、中风甚至是精神类疾病如双相、抑郁等[9]，只要和大脑沾边的，亚甲蓝似乎都很擅长……

No.3

抗皱补水、促进伤口愈合，解决皮肤衰老的未来希望

除了神经系统，亚甲蓝的另一优势领域是皮肤抗衰。

还记得前面才说的“成纤维细胞延寿20倍”吗？成纤维细胞正是促进伤口愈合、保持皮肤状态的关键。亚甲蓝除了能延长它们的寿命，还能刺激这些细胞表达更多的弹性蛋白和胶原蛋白；同时促进细胞迁移和增殖，以保证伤口处的细胞补给[1]。

图注：亚甲蓝（MB）能有效增加真皮厚度（A,B）和水分（C）

总之，在这些作用效果的共同推动下，亚甲蓝已被证明能改善皮肤活力、增加皮肤水分和厚度、延缓皱纹的产生，有望加盟抗衰老化妆品行列。

最炫色彩同时也是最强抗氧化剂，亚甲蓝出圈的关键就在这几点

看完亚甲蓝的功能效果只觉得眼花缭乱？反差的是，它的作用原理并不复杂。研究者们发现，亚甲蓝将无比简单的抗衰原理做到了极致。

比NAC、辅酶Q更好、更安全的活性氧ROS清除剂！

是的你没有看错，看上去华丽、用起来多样的亚甲蓝，其大多数功能都基于一种再简单不过的机制——抗氧化，但它做到了比别的抗氧化物更高效、更安全[1]。

亚甲蓝能够在线粒体中快速地在氧化态和还原态之间循环，使得它能够在线粒体中作为催化氧化还原循环剂发挥作用，促进细胞色素氧化酶活性和ATP生成；同时，还可以通过绕过复合物I/III的活性来减少活性氧（ROS）的产生，保护细胞免受氧化应激的侵害。

图注：亚甲蓝的氧化还原转化（A）及其在线粒体中的作用机制（B）[3]

通俗讲就是，促进线粒体呼吸产生能量的同时避免氧化应激。改善线粒体功能障碍，是亚甲蓝实现从治病到延寿的大部分功能的底层逻辑。

既亲水又亲脂？穿透血脑屏障如入无人之境

在派派之前的文章中，我们看到了不少因为生物利用度不高而发展受限的抗衰物质，比如一直不温不火的姜黄素，直到和胡椒碱搭配提高了生物利用度后才逐渐好起来……

但亚甲蓝不同！它的优势就在于生物利用度。

因为同时具有亲水性和亲脂性，亚甲蓝能轻松到达身体的大部分部位，包括被血脑屏障严密守护的大脑[10]、躲在细胞里的线粒体附近等。最直观的表现就是，服用或注射亚甲蓝后被染成蓝色的不止有前文提到的神经，还有尿液、血液、巩膜（眼白）、内脏器官等[9]。

图注：亚甲蓝给药后的尿液颜色变化[11]

正是这种“如入无人之境”强化了亚甲蓝的功能和作用范围，尤其是在神经系统方面。

2006年，一部以时尚为题材的经典职场电影《穿普拉达的女王》上映，其中一段关于“蓝色”时尚历史的“刻薄评论”点醒了主角安迪：

“那种蓝色的背后是数百万美元和无数的就业机会，而你滑稽地认为，这只是一堆你所谓的‘东西’。”

作为19世纪末的纺织业蓝色染料之一，亚甲蓝当然没有像电影中的“蔚蓝色”那样引发时尚潮流，但在生物医药领域，它找到了真正适配自己的“潮流”，并最终迈进人类的终极目标——抗衰长寿。

现在，作为治疗高铁血红蛋白血症药物，亚甲蓝已经获得了美国FDA批准，并证明了其在医疗使用中的安全性[4]；未来，我相信和电影中的“蔚蓝色”一样，抗衰物质新星亚甲蓝的背后，也会撑起数百万美元和无数的就业机会。

参考文献

[1]Xiong, ZM., O’Donovan, M., Sun, L. et al. Anti-Aging Potentials of Methylene Blue for Human Skin Longevity. Sci Rep 7, 2475 (2017). https://doi.org/10.1038/s41598-017-02419-3

[2]Galea, M. P., van Zyl, N., & Messina, A. (2020, December). Peripheral nerve dysfunction after spinal cord injury. In OBM Neurobiology.

[3]Xue, H., Thaivalappil, A., & Cao, K. (2021). The Potentials of Methylene Blue as an Anti-Aging Drug. Cells, 10(12), 3379. https://doi.org/10.3390/cells10123379

[4]https://www.health.harvard.edu/diseases-and-conditions/what-to-know-about-methylene-blue

[5]Atamna, H., Nguyen, A., Schultz, C., Boyle, K., Newberry, J., Kato, H., & Ames, B. N. (2008). Methylene blue delays cellular senescence and enhances key mitochondrial biochemical pathways. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 22(3), 703–712. https://doi.org/10.1096/fj.07-9610com

[6]Harrison, D. E., Strong, R., Allison, D. B., Ames, B. N., Astle, C. M., Atamna, H., Fernandez, E., Flurkey, K., Javors, M. A., Nadon, N. L., Nelson, J. F., Pletcher, S., Simpkins, J. W., Smith, D., Wilkinson, J. E., & Miller, R. A. (2014). Acarbose, 17-α-estradiol, and nordihydroguaiaretic acid extend mouse lifespan preferentially in males. Aging cell, 13(2), 273–282. https://doi.org/10.1111/acel.12170

[7]Xiong, Z. M., Choi, J. Y., Wang, K., Zhang, H., Tariq, Z., Wu, D., Ko, E., LaDana, C., Sesaki, H., & Cao, K. (2016). Methylene blue alleviates nuclear and mitochondrial abnormalities in progeria. Aging cell, 15(2), 279–290. https://doi.org/10.1111/acel.12434

[8]Wrubel, K. M., Riha, P. D., Maldonado, M. A., McCollum, D., & Gonzalez-Lima, F. (2007). The brain metabolic enhancer methylene blue improves discrimination learning in rats. Pharmacology, biochemistry, and behavior, 86(4), 712–717. https://doi.org/10.1016/j.pbb.2007.02.018

[9]Tucker, D., Lu, Y., & Zhang, Q. (2018). From Mitochondrial Function to Neuroprotection-an Emerging Role for Methylene Blue. Molecular neurobiology, 55(6), 5137–5153. https://doi.org/10.1007/s12035-017-0712-2

[10]Cao, K. (2021, December 10). Anti-Aging Potentials of Methylene Blue. In Encyclopedia. https://encyclopedia.pub/entry/16992

[11]Leghrouz, Muhannad. (2017). Green urine. Clinical Case Reports. 5. 10.1002/ccr3.891.