胸腺退休，肝脏上岗？

在我们与衰老抗衡的漫长旅途中，免疫系统的衰退是一个无法绕过的难题。

作为初始T细胞唯一“生产工厂”的胸腺，从青春期开始就持续不可逆地萎缩，成为了免疫衰老过程中第一块倒下的多米诺骨牌。科学家对此采取了多种治疗方案：从激素干预、生长因子到干细胞移植，但总是效果有限、还伴随着复杂的副作用。

那如果，我们不必直接修复胸腺呢？如果免疫衰老不仅仅是胸腺这座“工厂”本身的老化，而是一个更广泛的“支持环境”的缺失呢？最新发表在《Nature》的这项研究[1]，找到了一个意想不到的全新基地——肝脏。

肝脏如何成为可靠的基地

Step1：锁定关键信号

免疫衰老是一个复杂的过程，简单粗暴的“打鸡血”式刺激并不可取：以往的激素疗法虽然促进了胸腺的功能，却带来了全身性的副作用[2]。因此研究的第一步，是精准定位，找到在衰老的过程中，免疫系统丢失了哪些最关键的信号。

比对排查了大量的数据后，研究团队锁定了三个关键的信号通路：

FLT3L：淋巴祖细胞（可以理解为免疫系统的原材料）主要储存在骨髓中，而FLT3L可以促进祖细胞的增殖，并引导他们从骨髓迁移到胸腺；

Notch信号（通过DLL1介导）：DLL1分子通过激活Notch通路，为T细胞前体细胞提供指令，确保它们正确地走上发育为成熟T细胞的道路；

IL-7：为胸腺中的T细胞前体和外周血中的初始T细胞提供必要的营养，确保它们活下来并维持功能。

图注：Notch和IL-7在胸腺和血液中，衰老后都显示出了显著的下调

这三个信号的减弱，共同导致了免疫系统“后继无人”的窘境。下一步当然是把这三种信号还给年老的身体，于是又回到了这个关键的问题——为什么不把它们直接注射到胸腺里呢？

Step2：打包开始运输

因为衰老的胸腺结构已经发生了变化，它的通透性变差、基质细胞功能丧失，这让外部干预的效果大打折扣[3]；同时，像IL-7这样的细胞因子，作为药物高剂量注射后会像无差别轰炸一样，引发剧烈的副作用和炎症[4]。

因此，研究团队选择了当前最前沿的mRNA技术，将编码DLL1、FLT3L和IL-7的生产指令打包进了一个脂质纳米颗粒（LNP）。打包后，不仅能保护脆弱的mRNA，还能精准地把它们投递到目标地点。

图注：研究团队将三条mRNA打包进了LNP

Step3：基地成功签收

既然过往的实验已经足够折腾这个衰老的胸腺，科学家大胆地考虑挑选一个新的基地去接收。

与早早萎缩的胸腺不同，肝脏的蛋白质合成能力非常强大，而且在整个生命周期中都维持得非常稳定，额外生产一些免疫信号分子，对肝脏来说只是“举手之劳”。并且，肝脏拥有独特的血液循环系统，能够轻松地将自己生产的蛋白质高效地分发到全身的血液中。

这个设计堪称一举多得：它绕开了直接修复胸腺的难题，利用肝脏的天然优势，相比于注射体外合成的药物，这种方式产生的信号分子浓度更平稳、更接近生理状态，因此大大提高了安全性。

年迈小鼠重获年轻免疫力

精心设计实验蓝图后，研究团队为72周龄（相当于人类60-70岁）的小鼠注射了上述的LNP，并与注射无效指令的对照组进行比较，得到了相当令人欣喜的结果。

No.1

新生力量回归

治疗最直接、最核心的效果体现在初始T细胞数量的大幅回升。而且不仅仅是绝对数量的增加，更是整个免疫状态的年轻化：它们从依赖经验的保守状态，变回了随时准备应对新挑战的、充满生命力的结构。

图注：治疗后老年小鼠的初始T细胞数量和比例均大幅回升

No.2

疫苗威力大增

对于免疫系统而言，疫苗接种就是最适合的“实战演习”。我们总是抱怨老年人接种流感疫苗的效果不如年轻人，这种情况在干预后得到了显著的改善。

研究团队为老年小鼠接种了疫苗，并检测它们产生特异性免疫应答的能力。结果显示，接受治疗的老年小鼠，产生的抗原特异性CD8+T细胞数量，几乎是对照组的两倍以上。通过模型换算，这几乎相当于把老年小鼠的“免疫年龄”回调了大约24周。

图注：灰色为小鼠的疫苗效果随周龄的变化曲线，结果表明干预后，小鼠的疫苗效应回到了大约28周龄时的效果

No.3

抗癌免疫疗法

如果说疫苗反应是“实战演习”，那么对抗癌症就是免疫系统面临的“终极决战”。在老年群体中，癌症免疫疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂）的成功率通常远低于年轻人。

令人惊喜的是，这种疗法自身就能有效延缓肿瘤生长，而且和传统的PD-LI抑制剂联用时，还能产生1+1＞2的协同效应。分析原因发现，这种治疗成功地增加了能够识别并杀伤肿瘤的T细胞在肿瘤内部的数量和多样性，为抑制剂提供了充足的后备资源。

图注：癌症模型中，老年小鼠的生存曲线，不管是预防性还是治疗性模型中，干预注射组都显著拥有更长的生存期和更高的存活率

No.4

安全且可控

任何强大的免疫干预，都绕不开一个终极问题——它安全吗？它会不会因为过度激活免疫系统而引发动乱、引起自身免疫疾病？

研究团队在多种模型中进行了严格的安全性测试，结果令人安心：不仅不会诱发自身免疫，而且该疗法的作用是瞬时的。也就是说，一旦停止给药，小鼠的免疫系统会在数周内恢复到治疗前的衰老状态。

图注：在易患糖尿病的小鼠模型中，接受治疗的小鼠和对照组发病率并无差异，阳性对照则迅速发病，表明该疗法不会轻易打破免疫系统的自我耐受

这种可控性是该疗法的一大亮点。它并非永久性地改变身体，而是一种“按需增强”的策略，这让它未来的临床应用前景更为广阔。

对抗免疫衰老的新航道

当实验数据汇集，这项研究似乎在结果之外给我们展现了一种应对衰老的全新智慧：当我们直面一堵看似无法逾越的“高墙”（如衰老的胸腺）时，或许最有效的方法并非执着于将其推倒，而是去寻找一条能够绕开它、并最终抵达同样目的地的全新路径。

《Nature》的这项研究，正是这样一次巧妙的绕行：我们不必尽力去刺激这些细胞，让它们分裂得更多、反应得更强，而是转向支持免疫细胞生成和更新的环境。因为当胸腺自身的生产能力衰退，再强的外周刺激，也只是透支一副已然疲惫的躯体。

当然，从实验小鼠到人类临床，无疑还有很长的路要走。这项疗法的瞬时效应，除了表明其安全可控，也意味着可能需要定期给药来维持效果，其长期效应需要更多深入的探索。

通过温和、可控的mRNA技术，我们看到了更灵活，更具系统性思维的“管理衰老”思路；而我们此时仍然健康的身体，则像是这项实验中功能依旧强大、稳定的肝脏，将为我们的未来提供更多健康通往衰老的航向。

声明 - 本文内容仅用于科普知识分享与抗衰资讯传递，不构成对任何产品、技术或观点的推荐、背书或功效证明。文内提及效果仅指成分特性，非疾病治疗功能。涉及健康、医疗、科技应用等相关内容仅供参考，医疗相关请寻求专业医疗机构并遵医嘱，本文不做任何医疗建议。如欲转载本文，请与本公众号联系授权与转载规范。

参考文献

[1] Friedrich, M. J., Pham, J., Tian, J., Chen, H., Huang, J., Kehl, N., Liu, S., Lash, B., Chen, F., Wang, X., Macrae, R. K., & Zhang, F. (2025). Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09873-4

[2]Hince, M., Sakkal, S., Vlahos, K., Dudakov, J., Boyd, R., & Chidgey, A. (2008). The role of sex steroids and gonadectomy in the control of thymic involution. Cellular Immunology, 252(1-2), 122–138.

[3]Ventevogel, M. S., & Sempowski, G. D. (2013). Thymic rejuvenation and aging. Current Opinion in Immunology, 25(4), 516–522. https://doi.org/10.1016/j.coi.2013.06.002

[4]Quijano-Rubio, A., Ghasemi, R., Spangler, J. B., & Boyman, O. (2023). A split, conditionally active mimetic of IL-2 reduces the toxicity of systemic cytokine therapy. Nature Biotechnology, 41(4), 532–540. https://doi.org/10.1038/s41587-022-01502-y