把猪肺移植给人，中国医生完成全球首例！

　　全球器官移植需求日益增大，异种器官移植被寄予厚望。在该领域，中国科学家团队走在了国际前列，已接连完成全球首例猪肝、猪肺人体移植。

　　撰文 | 凌   骏

　　责编丨汪   航

　　8月25日，全球异种器官移植领域又迎来一座新的里程碑。中国科学家团队宣布，成功将猪肺移植入一名脑死亡患者体内，9天观察期内，移植猪肺保持了活力和功能。

　　这是全球首次在人体中尝试猪肺移植，研究由广州医科大学第一附属医院器官移植团队主导，并在25日发布于《自然·医学》。团队称，“此次研究为该领域的进一步创新，铺平了道路。”

　　研究作者之一，成都中科奥格生物创始人潘登科教授告诉“医学界”，“猪肺是最难的异种移植器官之一，此次结果与我们的预期大体一致。”据了解，他和团队为本次手术提供了移植用猪。

　　潘登科表示，过去几年，全球接连完成猪心脏、猪肾脏到人体的活体移植，“去年，中国完成了国际首例猪肝脑死亡人体移植，如今又首次完成了猪肺到脑死亡人体移植，接连取得的成果表明，异种器官移植的临床转化，正处于加速推进之中。”

　　广州医科大学第一附属医院医生团队完成全球首例猪肺人体移植 图源：《自然·医学》

　　全球首例人体猪肺移植

　　此次猪肺移植术由广州医科大学第一附属医院何建行教授率队完成。

　　据悉，患者是一名39岁的男性，因重型颅脑损伤，经多次临床评估后被确认为脑死亡。在征得家属知情同意，并先后通过医院伦理委员会等机构的审查与监督后，团队启动了此次研究。

　　猪器官移植入人体，需克服排斥反应、物种间生理不相容等一系列难题。

　　潘登科告诉“医学界”，此次移植猪肺来自一只经过六基因编辑改造的供体猪，团队敲除了3个会引起超急性排斥和急性体液性排斥的猪抗原基因，并引入3个“保护基因”，以抑制血液凝固和补体级联反应。

　　据《自然·医学》报道，手术中，团队将猪左肺经修剪后原位植入患者体内，并在术后使用了超过六种免疫抑制疗法的组合方案，来避免排斥反应的发生。

　　术后早期，猪肺存活状态良好，无实质出血和严重全身炎症反应。“我们证实，经过基因改造的猪肺，能够规避移植后超急性排斥反应的发生，保持活力和功能。”潘登科说。

　　研究过程节选 图源：《自然·医学》

　　然而，在术后24小时后，猪肺出现了严重水肿，类似于原发性移植物失功（PGD）。PGD是肺移植术后最常见且影响远期生存率的并发症，表现为非心源性肺水肿和低氧血症。

　　研究人员推测，这可能是由缺血-再灌注损伤所致。

　　此外，术后第3天和第6天，研究团队还观察到了抗体介导的肺排斥反应的迹象，导致异种移植肺损伤。这种情况在第9天时得到部分缓解。之后，应患者家属的要求，团队终止了此次实验。

　　这一研究成果在国际学界引起了广泛关注。论文发布同期，《科学》《卫报》等接连跟进。

　　纽约大学朗格尼医学中心移植专家Justin Chan教授在接受《科学》期刊采访时称，使用脑死亡患者进行试验，是评估异种器官移植伦理和安全性的基础，“此次研究为逐步推动该领域研究奠定了基石。”

　　西班牙国家移植组织主任Beatriz Domínguez -Gil表示：“此前的异种器官移植试验限于肾脏、心脏和肝脏。与它们相比，异种肺移植面临更大的挑战。”她说，中国团队的成果是相关研究领域的“一个里程碑”。

　　开创性意义

　　长期以来，猪肝移植因极大的挑战被誉为异种器官移植领域的“圣杯”，但猪肺移植的难度则更甚于猪肝移植。

　　从人类器官移植的发展来看，据报道，直到20世纪80年代，外科医生才在捐献者肺移植领域取得长期持续的成功，而这距离人类首例肾脏、肝脏和心脏移植的成功，已经过去了几十年。

　　肺是和外界“相通”的器官，由于肺长期不断地暴露在外界空气中，它拥有更强烈的免疫防御系统，发生的免疫排斥反应也更为激烈，易造成移植肺衰竭。

　　“其他挑战，还包括对缺血再灌注损伤的高度敏感性、复杂的器官相容性问题，以及移植肺由于直接暴露在外部环境中，充满了感染风险。”潘登科说。

　　潘登科表示，此次研究观察到的并发症，如严重的PGD、水肿形成、抗体介导的损伤，“很大程度上是在已知生物学障碍下的预期结果。团队通过实践，为这些并发症的发生发展提供了独特的机制见解。”

　　根据研究，呼吸、血液、影像等监测数据显示，移植猪肺在9天内，维持了通气与气体交换功能。但由于手术保留了患者的原生右肺，因此还无法完全独立评估，移植猪肺对维持机体功能的贡献。

　　对此据医学专业网站STAT报道，研究团队表示，此次研究的主要目的，是探究超急性排斥反应，并描述感染动态，而保留一侧原生肺脏，不仅有助于实现这些目标，还能提供安全保障。

　　研究团队在论文中写道，未来的研究还将涉及定义受体（患者）的选择标准、改进免疫抑制方案、基因修饰等，逐步完善肺异种移植方案，并逐步向临床转化靠拢。

　　“此次研究具有开创性意义，但它也清楚地表明，肺异种移植的临床应用之路，相较于其他器官而言挑战要大得多，我们还需要探索更多的基因工程和免疫抑制优化方案。”潘登科说。

　　猪器官移植进入加速期

　　“目前全球器官移植需求日益增大，异种器官移植被认为有望解决供体短缺的困境。”此次研究的领衔者何建行教授在接受“新华社”采访时表示。

　　据世界卫生组织统计，全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到满足。在我国，每年约有30万末期器官功能衰竭患者需要移植，但器官的供需比仅为1:30。

　　异种器官移植则不受供体器官数量限制，一旦成功，将挽救无数终末期器官衰竭患者的生命。

　　“事实上，早期猪的大器官移植存在诸多技术难点，临床应用前景也不被看好，很少有人愿意深耕其中。”潘登科告诉“医学界”，他和团队从2013年开始，通过持续科研攻关，为我国率先在异种器官移植领域探路的各大医生团队，提供了动物、人体研究的移植用猪。

　　用于异种器官移植的基因编辑巴马小型猪，断奶接受人工无菌培养

　　“中国医生们前瞻性、有远见的医学思维，为我国这一领域的发展积累了诸多宝贵的经验。”潘登科说。

　　2022年4月，我国首次发布《中国人体异种器官移植临床试验专家共识》，提出应本着“鼓励研究、审慎发展”的态度，加强基础研究，谨慎推进临床研究。

　　截至目前，全球已完成了数十例猪大器官的人体移植，涉及心脏、肾脏、肝脏、肺四大器官，且相关突破主要集中在中、美两国。今年2月，美国监管部门正式批准了猪肾移植的临床试验许可。

　　除了此次全球首例的猪肺到脑死亡人体移植，今年1月，空军军医大学西京医院宣布，在中国科学院院士窦科峰教授的领衔下，全球首次将一只多基因编辑猪的全肝，原位移植到一位脑死亡患者体内。术后肝功能维持了10天，没有出现明显的排斥迹象。

　　3月6日，西京医院再次宣布，团队为一位终末期肾病患者完成了猪肾移植，术后患者多项基础生命体征保持平稳，标志着我国异种器官移植研究踏入了全新高度。

　　“医学界”最新获悉，截至今日，这位患者移植后的存活时间已达173天，是全球接受猪肾移植的患者中，目前仍长期存活在世的两位患者之一。

　　（头图与本文内容无关，图源锐景）