每天10万次DNA损伤，超级增强DNA修复，或让“无病老去”更近一步！

过去150年内，人类的预期寿命已经翻倍，在许多发达国家，人类平均寿命已接近80岁。但活得越来越长，我们就真的越来越健康吗？身边的老人们，谁又不是一副身躯，多种慢病缠身。

医疗进步、营养改善倒是让寿命更长了，但却并没有让咱的基因更加优秀。自然选择的意思是：只要确保体细胞基因在生育期间健康就行了，之后发生个基因变异啥的，管不鸟了。因此，咱的命虽然长了，但衰老进程和老年病并没有获得根本的改善。

这也是衰老研究领域中DNA损伤会被科学家们关注的原因。接下来，将一文回顾：面对衰老中的DNA损伤，人类的那些“硬核”出击[1]！

时光派第六届衰老干预论坛将于今年9月开幕，我们有幸邀请到了本文作者之一、衰老遗传学领军人物Jan Vijg教授，为我们讲述他所取得的学术研究成果。不过在此之前，让我们先睹为快，看看今天这篇高分综述中都有哪些精彩见解！

DNA损伤，衰老的“元凶”

头发会泛白、皮肤会褶皱，在我们一天天的变老中，作为生命信息模板的DNA，也会持续不断地遭受到内源（如细胞新陈代谢“废物”、氧化应激）和外源（如紫外线、化学物质）的攻击而出现损伤。据估计，人体的每个细胞每天可能要承受高达10万次的DNA损伤。

图注：DNA损伤的来源和类型以及分子、细胞和生物体后果

像倾倒的第一张多米诺骨牌，DNA损伤不但会破坏自身结构，引发基因表达异常，还会影响RNA转录，蛋白质合成，最终影响体细胞的正常功能和身份。特别是，随着衰老，DNA修复能力跟不上时，这种损伤还可能变成永久性的突变，在体细胞中累积下来。

为了应对损伤，细胞会启动“DNA损伤应答”（即DDR）自我保护机制。修得了就修，损伤太严重修不了的，就命令细胞“自杀”（凋亡）或者“退休”（变成衰老细胞），以防止其继续工作、出错甚至变成癌细胞。

图注：DNA损伤应答（DDR）信号传导通路简化图（箭头表示激活事件，垂直线表示抑制事件[2]）

不过DDR机制也有副作用。一方面，衰老细胞会分泌大量有害因子引起慢性炎症，而过度的细胞凋亡也可能导致老年痴呆等疾病发生。也就是说，DDR虽是细胞保护机制，但长期激活反而会促进衰老。

在引发慢性炎症方面，核中受损的DNA片段如果不小心漏到细胞质中，也可能会激活先天免疫系统引起炎症。此外，DNA损伤和修复还会扰乱组蛋白修饰和DNA甲基化模式，加速表观遗传时钟，促进衰老。

在人类中，多种早衰样综合征都与DNA修复基因的突变有关，患者常表现出系统性、加速的衰老。对多种哺乳动物的研究也发现，体细胞突变率高的物种寿命更短[3]，这可能与体细胞的DNA修复能力不足有关。综合来看，DNA损伤和修复与衰老密切相关！

图注：Hutchinson-Gilford早衰综合征，由于核纤层蛋白突变引发了DNA损伤的增加

破局，科学抗衰的“三板斧”

既然衰老的根儿出在DNA损伤和修复力不足这里，那见招拆招，科学家们的灵光闪了又闪：

No.1

清除或改造衰老细胞

衰老细胞在正常生理下虽有助于组织修复和伤口愈合，但更多时候它们会不断释放炎症信号，“污染”周围的好细胞，诱发慢性炎症。DNA损伤应答是衰老细胞出现的重要来源。因此，对这些衰老细胞下手，会是应对DNA损伤产生的负面影响的一种手段。

办法一：清除衰老细胞

衰老细胞之所以难被清除，是因其启动了多种“自我保护机制”，如抵抗凋亡和表达异常的膜蛋白等。针对这些特点，清除药物也具有多样性，包括达沙替尼和槲皮素组合（DQ组合），尼达尼布（酪氨酸激酶抑制剂），以及天然成分山奈酚、木犀草素等等，其中很多已进入慢病的临床试验阶段。

图注：衰老细胞清除剂及其靶点和研究进展

办法二：“改造”衰老细胞

许多PI3K/AKT和mTOR，以及HSP90抑制剂有望减少衰老细胞有害物质的释放，缓解慢性炎症，这包括了有这方面潜力的癌症用药PX-866（多种癌症）和BYL-719（乳腺癌），以及目前正研究火热的雷帕霉素等。

No.2

平息“无菌性炎症”

前面提到，当DNA损伤严重时，DNA碎片可能会“跑”出细胞核，进入细胞质。这时，细胞内的“报警系统”会被激活：感应蛋白cGAS首先会识别这些“异物”，并制造出一种信号分子cGAMP，进一步激活干扰素基因刺激因子STING，最终引发慢性炎症反应。

这在病毒感染时是好事，比如能清除掉宿主细胞质中外来的病毒DNA碎片。但衰老时，由于细胞会经历大量持续的DNA损伤，系统可能会经常被错误触发，从而把自己的DNA当成病毒一样去攻击，最终引发持续的慢性炎症。

对此，医药公司Ventus Therapeutics最近公布了其研发新药VENT-03的I期人体试验数据。

作为cGAS抑制剂，VENT-03能阻断细胞对“异常DNA碎片”的过度反应，进而减轻由DNA损伤引发的慢性炎症，临床安全性和耐受性均表现良好。虽为治红斑狼疮而来，VENT-03倒不失为一个干预衰老相关慢性炎症的种子选手。

图注：Therapeutics公布VENT-03的I期人体试验数据

其他药物还包括能阻断cGAS与DNA结合的氢氯喹、喹啉和阿司匹林，抑制STING活性的H-151和BB-Cl，以及影响下游信号通路的T0901317和JQ1等。这些药物也正用于研究治疗红斑狼疮、神经退行性疾病和与衰老相关的慢性炎症。

图注：DNA损伤后，细胞内激活cGAS合成cGAMP，进而引发免疫反应的过程

No.3

给DNA修复系统“充充电”？

既然DNA损伤和修复能力不足带来的不良后果咱可以减轻，那给DNA的修复能力来点助力也不是不行！

补充NAD+及其前体

在DNA修复方面，NAD+可分别作为DNA修复酶PARPs和Sirtuins的底物和必需辅因子。补充NAD+及其前体（如NMN、NR）可能有助于DNA修复。

图注：NAD+可分别作为PARPs和Sirtuins的底物和必需辅因子，帮助DNA修复

在动物试验中，补充NAD+促进了DNA修复和线粒体自噬的改善[5,6]。目前一些临床试验正在测试其是否对人类也有帮助。例如，服用NAD⁺前体物质NR后，慢性肺病患者体内的炎症标志物（IL-8）有所减轻[7]。

抑制DREAM复合物

DREAM复合物是一个高度保守的基因抑制因子，就像细胞里的“DNA修复刹车”，压制了很多DNA修复基因的活性，是造成体细胞DNA修复能力有限的重要原因。

研究发现，通过药物（如哈尔明碱）抑制DREAM复合物，可以安全地“解开封印”，重新激活被关闭的修复基因，让体细胞获得类似生殖细胞的强大修复能力，从根本上提升基因组的稳定性。

（PS：哈尔明碱能特异性地抑制DYRK1A蛋白，目前正处于临床前研究阶段，在唐氏综合症患者相关细胞和类器官模型中表现出减少DNA损伤、改善脑类器官形态和功能的潜力[8]）

图注：哈尔明碱通过抑制DYRK1A，进而影响参与细胞内信号传导的LIN-37等蛋白，最终促进DNA修复基因的表达（PS：DREAM复合物的组装和功能主要受蛋白LIN52与蛋白p130/p107之间的结合调控，DREAM复合物能识别DNA修复基因中的CDE-CHR基序，抑制修复基因表达）

基因疗法

过去十年中，基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）取得了革命性的进展，使利用基因治疗修复基因突变来减轻DNA损伤成为可能。

在HGPS小鼠模型中，接受基因治疗的小鼠表现得更健康，寿命延长了一倍以上[9]。对来自Cockayne综合征患者的诱导多能干细胞衍生的间充质干细胞进行基因治疗，这些细胞也表现出了较少的衰老标志物、更好的分化潜力等特征[10]。

图注：在小鼠出生后第14天进行干预，大大延长了小鼠的中位生存期，从215天延长至510天

此外，研究者还在探索用高效DNA修复酶（如光解酶，已作为DNA修复酶在人类皮肤损伤和老化中进行研究[11]）或细胞重编程（已发现能改善早衰小鼠的DNA损伤修复[12]）来增强人类DNA的修复能力。或者，从那些能在极端环境中仍保持基因组稳定的物种身上“取取经”，说不定也能为人类提供一些灵感！

图注：嗜辐射菌（左）；水熊虫（右）

人类最长寿命115岁？

一位遗传学家的远见卓识

作为本研究的作者之一，Jan Vijg教授是少数明确提出“人类寿命存在极限”的科学家之一。他认为，人类的最长寿命很可能在115岁左右，只有极少数人能达到绝对最大寿命125岁[13,14]，这也就意味着，在有限的生命里极大限度地延缓衰老是一件非常有意义的事情。

Jan Vijg教授自身专于研究“基因组不稳定性与衰老”方向，他的整个职业生涯都在研究DNA损伤和突变是如何随着年龄累积并导致衰老的。

早在上世纪90年代，Jan Vijg教授就在国际上率先建立了可以检测体细胞突变的转基因小鼠模型——Muta™Mouse，并首次证明，体细胞突变频率会随着年龄不断增长，这为“老化源自DNA损伤积累”理论提供了强有力的证据。

图注：Muta™Mouse小鼠被植入了一种λDNA记录体细胞突变，提取λDNA放入大肠杆菌中，后者会根据突变结果改变颜色，由此来计算突变频率

“我们衰老，是因为我们的基因组在不断地被破坏。”Jan Vijg教授如是说。在几十年对这一命题的深入探索后，如今，他与团队回顾了众多干预策略，提出了一个愈发明确的方向：不是只等DNA损伤发生后才去处理，而是可以关注从源头激活细胞自身的修复机制。

除了是遗传学家，Jan Vijg教授还是一位敢于走出专业领域，思考技术、社会乃至文明演进的公共知识分子。

他不仅是多家生物技术公司的创始人，还先后撰写了《基因组衰老》、《美国的技术挑战》和《创造我们现代世界的信仰与财富》三本著作，并获得了Brian Kennedy教授在内的多为同行的高度评价。

图注：Brian Kennedy教授评价《美国的技术挑战》

这些书彰显了一位遗传学家对人类命运的一种整体性视角。或许在Jan Vijg教授的内心，也会萦绕这样一个疑问：如果科技能延长生命，我们是否准备好从社会、道德和宗教层面去接受这种变化？

2025年9月20-21日，时光派第六届衰老干预论坛将盛大开幕！Jan Vijg教授也将亲临现场发表精彩演讲。如果对他或本研究感兴趣，欢迎参加本次论坛与他进行面对面交流，还有机会聆听来自全球各地数十位衰老生物学界顶尖学者分享的最新研究成果和前沿见解！

参考文献

[1] Bujarrabal-Dueso, A., Garinis, G.A., Robbins, P.D. et al. Targeting DNA damage in ageing: towards supercharging DNA repair. Nat Rev Drug Discov (2025).

[2] Zhou, B. B., & Elledge, S. J. (2000). The DNA damage response: putting checkpoints in perspective. Nature, 408(6811), 433–439.

[3] Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N., Abascal, F., Coorens, T. H. H., Sanders, M. A., Lawson, A. R. J., Harvey, L. M. R., Bhosle, S., Jones, D., Alcantara, R. E., Butler, T. M., Hooks, Y., Roberts, K., Anderson, E., Lunn, S., Flach, E., Spiro, S., Januszczak, I., Wrigglesworth, E., … Martincorena, I. (2022). Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals. Nature, 604(7906), 517–524.

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[6] Fang, E. F., Kassahun, H., Croteau, D. L., Scheibye-Knudsen, M., Marosi, K., Lu, H., Shamanna, R. A., Kalyanasundaram, S., Bollineni, R. C., Wilson, M. A., Iser, W. B., Wollman, B. N., Morevati, M., Li, J., Kerr, J. S., Lu, Q., Waltz, T. B., Tian, J., Sinclair, D. A., Mattson, M. P., … Bohr, V. A. (2016). NAD+ Replenishment Improves Lifespan and Healthspan in Ataxia Telangiectasia Models via Mitophagy and DNA Repair. Cell metabolism, 24(4), 566–581.

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[10] Wang, S., Min, Z., Ji, Q., Geng, L., Su, Y., Liu, Z., Hu, H., Wang, L., Zhang, W., Suzuiki, K., Huang, Y., Zhang, P., Tang, T. S., Qu, J., Yu, Y., Liu, G. H., & Qiao, J. (2020). Rescue of premature aging defects in Cockayne syndrome stem cells by CRISPR/Cas9-mediated gene correction. Protein & cell, 11(1), 1–22.

[11] Emanuele, E., Spencer, J. M., & Braun, M. (2014). An experimental double-blind irradiation study of a novel topical product (TPF 50) compared to other topical products with DNA repair enzymes, antioxidants, and growth factors with sunscreens: implications for preventing skin aging and cancer.

[12] Paine, P. T., Rechsteiner, C., Morandini, F., Desdín-Micó, G., Mrabti, C., Parras, A., Haghani, A., Brooke, R., Horvath, S., Seluanov, A., Gorbunova, V., & Ocampo, A. (2024). Initiation phase cellular reprogramming ameliorates DNA damage in the ERCC1 mouse model of premature aging. Frontiers in aging, 4, 1323194.

[13] Dong, X., Milholland, B., & Vijg, J. (2016). Evidence for a limit to human lifespan. Nature, 538(7624), 257–259.

[14] https://www.npr.org/sections/health-shots/2016/10/05/496532976/has-the-human-lifespan-hit-the-ceiling?utm_source=chatgpt.com.