Mol Cell丨揭示NAD 合成酶调控能量应激的机制

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是能量代谢和细胞信号传导中的关键化合物。烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)是负责烟酰胺(NAM)NAD+生物合成的限速酶。

2025年6月11日,上海交通大学王戈林团队在Molecular Cell(IF=14.5)在线发表题为“The NAMPT enzyme employs a switch that directly senses AMP/ATP and regulates cellular responses to energy stress”的研究论文,该研究发现NAMPT活性在能量应激反应中被一磷酸腺苷(AMP)抑制。

全局代谢物-蛋白质相互作用图谱显示,NAMPT与禁食小鼠肝脏中的AMP相互作用存在差异。NAMPT-AMP的晶体结构表明,AMP与NAMPT反应产物烟酰胺单核苷酸(NMN)的结合方式相似。AMP对NAMPT的抑制可以通过NAMPT激活剂或三磷酸腺苷(ATP)来缓解,可能是以竞争的方式。基于这些发现,进一步研究了导致AMP积累的上游因素,发现嘌呤合成的激活出乎意料地促进了禁食期间AMP的升高。值得注意的是,在缺血性卒中模型中,AMP/ATP比率的增加与NAD+下降相关,在缺血性卒中模型中,NAMPT激活剂可以提供保护。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是所有生物体内许多涉及能量产生和氧化还原反应的酶的必需辅酶。最近,NAD+的经典作用已经扩展到调节多种细胞信号通路,作为一些关键NAD+消耗酶的辅因子,如聚ADP-核糖聚合酶(PARPs)、cluster of differentiation 38 (CD38)和CD157胞外酶、 sirtuins和含有SARM1。通过这两种作用,NAD+调节重要的细胞过程,包括能量代谢、线粒体生物发生、 DNA修复等。新出现的证据强调了它在神经变性、心血管疾病、代谢综合征、癌症、感染性和炎性疾病以及衰老等疾病中的作用。

NAD+是通过色氨酸的从头生产、烟酰胺(NAM)和烟酰胺核苷(NR)的回收途径以及Preiss-Handler途径合成的。哺乳动物主要依赖NAM的NAD+回收,其中限速酶烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)催化NAM和磷酸核糖焦磷酸(PRPPs)缩合为烟酰胺单核苷酸(NMN),然后通过NMN腺苷酰转移酶(NMNAT)产生NAD+。NAMPT活性对于维持NAD+水平至关重要,因为其敲除在小鼠中具有胚胎致死性。相反,NAD+前体、NAMPT上调和NAMPT激活剂在广泛的临床前动物模型中显示出治疗潜力。

机理模式图(图源自Molecular Cell)

在生理条件下,NAMPT的激活是由保守的ATP依赖的自磷酸化机制促进的。在能量应激条件下,NAMPT酶是如何被调节的仍然难以捉摸。NAMPT蛋白丰度随着毒素、损伤或能量应激的侵害而增加,表明NAMPT是一种细胞应激反应者。然而,在许多情况下,NAMPT水平的增加不能补偿NAD+的损失,表明存在额外的调节机制。

在这项研究中,研究人员在禁食小鼠肝脏的代谢组学水平上对NAMPT的内源性调节因子进行了系统研究,并确定AMP是长期能量应激下NAMPT的直接抑制剂,抑制NAD+补救。还证明了NAMPT激活剂(NATs)减轻了一磷酸腺苷(AMP)介导的抑制,并在能量耗尽的情况下表现出神经保护作用。这些发现揭示了 NAMPT 既是能量传感器,又是 NAD+ 合成控制开关,使 NAD+ 代谢与 ATP 代谢这两种基本能量代谢在能量应激中发挥协同调控作用。同时,该研究为能量匮乏相关疾病临床药物开发提供了理论基础和潜在药物靶点。

参考信息:

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00461-7