翻车？Akk无效护肠!江南大学田耀旗：少了“菌群搭子”，减脂抗衰全是空谈!

提到肠道健康与抗衰老，益生菌界的“当红炸子鸡”——Akk菌你一定不陌生！它在改善肥胖、糖尿病、增强免疫力等方面的潜力，让它圈粉无数。

然而，即便再强大，有时也需要得力“伙伴”的协助才能发挥最大的效能。

近期，来自江南大学的研究团队在《iScience》上的一项研究发现：Akk能通过一种精妙的机制，调动肠道中另一群常被忽视的“少数派”微生物——真菌，改善由高脂高胆固醇饮食引发的脂肪肝问题，为干预因脂质代谢失衡引发的衰老提供了新方向。

虽然有效……但？

先简单回顾一下Akk菌（Akkermansia muciniphila）。作为人体内肠道菌的一种，它能在我们肠道里啃食黏液，顺便产生有益代谢物[2]。过往研究均表明，Akk能加速伤口愈合，修复肠粘膜，改善代谢紊乱，减少炎症，甚至是给鼠鼠“+1s”，具有延寿潜力。

本次研究，Akk菌依旧是常规操作：护肝抗炎？那必须是基操！

改善肝脏脂肪堆积

肝脏脂肪堆积不仅影响代谢，还是与年龄相关的器官功能衰退的表现之一，来看看Akk的调理大法：小鼠体内那些又肿又白，质地还有些小油腻的问题肝脏，在Akk作用下，肉眼可见地恢复了健康的红润光泽和正常大小，与健康肝脏更为接近。

图注：Con组为正常肝脏，Mod组为问题肝脏

平息炎症

不仅“美颜”肝脏，Akk消炎也是毫不手软：经Akk干预后，血液循环、肝脏与肠道中的促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）水平均出现降低，负责抑制炎症、保护组织作用的IL-10水平则蹭蹭上涨……这一降一升，炎症想不消都难！

图注：Con组为正常肝脏，Mod组为问题肝脏

调节免疫

要知道，肠道作为人体最大的免疫器官[3]，其免疫环境的健康至关重要，它可以有效阻止有害物质（如细菌内毒素）泄漏入血，减轻肝脏等器官的炎症负担。

而Akk似乎还拥有更全面的方法来强化这道防线：Akk不仅能改变肠道T细胞的组成与状态，而且还能提升多种关键的调节性T细胞（Tregs）亚群的比例，从而维持免疫稳态，抑制过度炎症反应。

图注：Con组为正常肝脏，Mod组为问题肝脏，右四张小图为Tregs的不同亚群

虽然Akk菌的这些“基操”已经足够亮眼，但本次研究的真正高光时刻却聚焦在一个常被我们忽视的角色：我们体内的蘑菇（bushi）—真菌。

真菌才是神助攻！

肠道真菌群包括念珠菌与酿酒酵母等等，虽然仅占肠道微生物总量的0.1%[4]，但它们却能以数种方式维持肠道微环境的稳态。比如和我们肠道黏膜的免疫细胞相互作用，调节免疫平衡[5]；或是参与分解难消化物质（如膳食纤维），产生短链脂肪酸（SCFAs），影响宿主的能量代谢[6]。

既然真菌在肠道微生态里也这么有戏份，那当明星益生菌Akk驾到时，它跟这些真菌之间，又会擦出怎样的火花？

真菌群落结构大洗牌

扒拉了小鼠粪便的真菌群落后，科学家们发现，Akk对真菌群落整体结构进行了一次深度“重塑”，原本经过高脂高胆固醇饮食而鱼龙混杂的菌群，在Akk调理下，虽然丰富度与多样性双双下降，但却更接近健康小鼠的状态。

图注：Akk干预使得真菌群落的丰富度与多样性发生变化（Con为对照、Mod为问题组）

具体来说，一些“臭名昭著”的真菌势力受到了沉重打击：有害真菌如镰刀菌属（Fusarium，能引发肥胖小鼠脂代谢紊乱）、毛枝霉属（Trichocladium）、马拉色菌属（Malassezia）、索利科酵母属（Solicoccozyma）等真菌（均与炎症、肿瘤发生相关）的丰度降低。

与此同时，其他一些真菌的丰度也发生了变化。例如某些有益或中性真菌如Meyerozyma（迈耶罗酵母属）或Saccharomycopsis（糖化酵母菌属）在Akk组中丰度有所增加。

代谢产物丰度变化

菌群组成的改变，势必会引起肠道代谢产物的变化，在Akk菌成功重塑肠道真菌群落之后，科学家们惊喜地发现，肠内抗脂小能手——α-酮异戊酸（α-KIVA）的水平在Akk组中的丰度明显升高。

图注：综合代谢物概览图，血清、粪便LDA分析均明确指出，α-酮异戊酸是区分Akk治疗组与模型组的关键差异代谢物

所以，初步的机制推测是：Akk 菌介入重塑真菌群落，提升了肠道内 α-酮异戊酸水平，最终改善宿主健康。 听起来还挺顺，但还有个悬案仍待解决：是Akk亲自下场合成？还是存在其他微生物在此过程中发挥了协同作用？

为了揭开α-酮异戊酸身世之谜，科学家们在体外构建了一个模拟肠道微环境的实验场景：将从人体粪便中分离的微生物群（包含细菌和真菌）、Akk菌以及结肠类器官（模拟肠道上皮细胞）进行共培养，以观察它们之间的相互作用及代谢产物变化。

在这种共培养体系中，Akk菌再次展现了其强大的“促健康”综合实力：肠道上皮的隐窝形成增加（表明修复能力增强），调节性T细胞比例上升（维持免疫稳态），真菌组成发生积极变化，α-酮异戊酸、甘氨酰亮氨酸等有益代谢物的水平提升一气呵成。

图注：con为仅有类器官组，vehicle组是类器官+完整的粪便微生物群组，akk为在vehicle基础上额外添加akk菌

然后是排除实验，科学家们引入了抗真菌药物氟康唑，清除了共培养体系中的真菌，然后再加入Akk菌……结果令人震惊。

在真菌缺席的情况下，即便Akk菌在场，它之前那些有益的“促健康效果”均大打折扣：结肠类器官隐窝形成的能力减弱、肠道上皮修复受阻、免疫调节能力下降、α-酮异戊酸水平也未能像之前那样升高，含量与对照并无差异（想单靠Akk搞定一切……还真有点难）。

图注：Con'为仅有类器官组，vehicle'组是类器官+完整的粪便微生物群组，akk'为在vehicle基础上额外添加akk菌（3组均添加抗真菌药物氟康唑）

看来Akk菌需要真菌的配合，才能有效提升α-酮异戊酸水平，有效维护肝细胞健康并延缓因脂质代谢失衡、线粒体β-氧化超负荷（氧化应激）引发的组织衰老[7]（平时真的有必要吃点类似菠菜、芦笋之类富含纤维的蔬菜来保护一波肠道真菌了！）。

肠道、肝脏健康，我全都要！

既然作为改善脂肪肝的核心武器之一，我们最后再来深挖一下α-酮异戊酸本身，它是如何发挥这一神奇作用的？

它是一种支链氨基酸（缬氨酸）的代谢中间产物。既往研究表明，其与改善能量代谢、减少肥胖以及调节细胞增殖等生理过程相关。本项研究的突破性在于，它首次将α-酮异戊酸与Akk菌、真菌以及肝脏健康相联系，赋予了它在特定益生菌作用机制中一个重要的角色。

首先，作为Akk菌间接调控的产物，它能反映肠道的微生态变化（Akk菌通过影响真菌群落改变其丰度）。其次，它本身就有减轻肝脏脂肪堆积的强大能力（与油腻肿大的肝脏相比，补充了α-酮异戊酸的小鼠，其肝脏颜色更红润，体积也更接近正常组）。

图注：Con为对照组，Mod组为脂肪肝组

更深层次的基因表达分析表明，补充了α-酮异戊酸后，小鼠从原本倾向于储存、堆积脂肪的状态，切换至更倾向于加速燃烧分解脂肪的状态：其肝脏中与从头合成（如ACC1, FASN）、脂质摄取相关（SREBP-1c, PPARγ）的基因表达水平下调，脂肪酸氧化相关基因（如CPT1α）表达水平上调。

图注：Con为对照组，Mod组为脂肪肝组

基因表达的变化，背后还得归功于经典的PI3K/Akt信号通路（细胞存活、代谢和寿命调控）。

科学家们发现，α-酮异戊酸能使得该通路的关键蛋白（p-PI3K, p-Akt）磷酸化水平上升，同时降低参与脂质合成的关键转录因子如SREBP-1c和PPARY的蛋白水平，最终达到改善脂肪肝的效果。

图注：Con为对照组，Mod组为脂肪肝组

经过上述层层剖析，这个由Akk菌 → 真菌 → 真菌产生/促进α-酮异戊酸 → α-酮异戊酸激活肝脏PI3K/Akt通路 → 改善脂肪肝预防衰老的完整链条也已清晰，它给我们展示了由Akk通过调控包括真菌在内的肠道微生态系统，间接产生有益代谢物保护肝脏的新机制。

或许未来，在肠道抗衰的研究上，还得从更宏观的角度出发，协同调控肠道中的不同微生物（细菌和真菌），甚至直接利用由特定真菌产生的关键代谢产物（比如α-酮异戊酸），开发出特定真菌与Akk菌结合的产品，以此作为干预脂肪肝、肥胖乃至衰老等问题的新策略。

[本文的名称是《Akkermansia muciniphila ameliorates fatty liver through microbiota-derived α-ketoisovaleric acid metabolism and hepatic PI3K/Akt signaling》，发表于《iScience》期刊，通讯作者是江南大学食品学院田耀旗教授。第一作者是Chang Liu。本研究资助来源：中国博士后科学基金 （2024M761182），中国博士后科学基金会（CPSF）博士后研究人员资助计划（GZB202402791），江苏省优秀博士后人才资助计划（2024ZB2091）]

声明 - 本文内容仅用于科普知识分享与抗衰资讯传递，不构成对任何产品、技术或观点的推荐、背书或功效证明。文内提及效果仅指成分特性，非疾病治疗功能。涉及健康、医疗、科技应用等相关内容仅供参考，医疗相关请寻求专业医疗机构并遵医嘱，本文不做任何医疗建议。如欲转载本文，请与本公众号联系授权与转载规范。