14亿人脂蛋白(a)高，打一针半年降94%

　　大约有20%的中国人Lp(a)水平过高，导致他们发生心脏病的风险大大增加。一旦这类药物被证实有效，将开启心血管疾病防治的新时代。

　　撰文 | 凌   骏

　　责编丨汪   航

　　多达2.8亿的中国人，血液中有一种名为脂蛋白（a）[Lp(a)]的微小颗粒含量过高，使他们发生心脑血管疾病如心梗、中风等事件和全因死亡的风险大大增加。

　　全球范围内，这样的人约有14亿。然而相比常规的血脂四项体检，只有少数医生会检查Lp(a)指标，因为没有任何针对性药物可以治疗，生活方式干预也不太理想。

　　好消息是，这一现状可能很快出现转机。3月30日，《新英格兰医学杂志》发布了长效降脂药lepodisiran的临床试验结果，仅需注射一针，患者的Lp(a)水平降低了约94%，且至少持续半年。

　　lepodisiran是一种基因表达调控疗法，至少还有两家公司也在推进同类产品的研发，前期临床试验均展现积极结果。一旦这种干预方式被最终证实，有望自此开启心血管疾病管理的新时代。

　　“相关的大型随机对照试验结果，预计很快就会发布。如果证明对患者有心血管获益，Lp(a)或将迅速成为治疗靶点，改写相关指南和临床实践。”上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师陈桢玥告诉“医学界”。

　　20%中国人Lp(a)水平过高，

　　药物研发正破冰

　　临床中，包括陈桢玥在内的心内科医生，时常会碰到这样的患者，他们很年轻，各项心血管指标也正常，但出现了血管斑块、钙化性主动脉瓣狭窄、冠心病等症状或疾病。

　　陈桢玥告诉“医学界”，“大概是从近3、4年开始，Lp(a)愈发受到学界和患者的关注。主要原因在于不少医生发现，有一些患者，明明低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等危险因素控制得很好，却仍发生了重大心血管事件。”

　　“这被认为可能是由于‘剩留风险’导致，指干预了临床中已被证实的心血管危险因素后，仍然遗漏的高危因素所带来的心血管风险。”陈桢玥说，Lp(a) 就是其中之一，也是目前最受学界重视的潜在干预靶点。

　　Lp(a)的结构类似于低密度脂蛋白（LDL），它会沉积在血管壁上，促进动脉粥样硬化的形成，是发生心血管事件的独立危险因素。2024年年初发表于《美国心脏病学会杂志》的一项分析显示，Lp(a)致动脉粥样硬化的作用，大约是低密度脂蛋白的6.6倍。

　　而根据相关统计数据，大约有20%的中国人存在Lp(a)水平过高。据陈桢玥介绍，受遗传因素影响，不同国家、种族的Lp(a)的水平不同，心血管疾病的风险临界值也不同。目前，我国指南推荐的界定标准为30mg/dl及以上，即为Lp(a)水平升高。

　　此次发表于《新英格兰医学杂志》lepodisiran的II期临床试验，招募了全球66个中心320名患者，平均基线Lp(a)水平为253.9nmol/l（约54.4mg/dl）。

　　研究结果显示，在最低剂量的16mg给药组，患者从注射后60天到180天，Lp(a)水平稳定降低了40.8%，96mg组和400mg组则分别达到了75.2%和93.9%。

　　而在次要终点的400mg高剂量组中，患者只需接受一次治疗，相比安慰剂组，30天到1年内的Lp(a)水平相对降幅稳定在88.5%。同时，试验过程中安全性整体表现良好。

　　“全球有近25%的人Lp(a)水平升高，使他们罹患心脏病和中风的风险增加。不幸的是，还没有任何针对性的药物获批。”结果发布后，研究通讯作者、美国克利夫兰诊所首席心脏专家Steven Nissen博士表示，lepodisiran的II期结果令人鼓舞，未来可能产生深远影响。

　　“这种影响将是多维度的。”陈桢玥参与了lepodisiran中国中心的临床试验，她告诉“医学界”，从检测、诊疗指南到临床联合用药、长期慢病管理等，一系列心血管病相关的临床实践都可能发生变化。

　　仅以诊断为例，除了送检率不高，目前我国Lp(a)检查结果多用“质量浓度（mg/dl)”体现，和国际推荐、临床试验中用到的“摩尔浓度（nmol/l）”存在差异。

　　“Lp(a)的两种浓度，难以直接进行换算，且理论上‘摩尔浓度’更能体现患者实际的Lp(a)水平所带来的心血管风险。这也意味着，无论是检验科医生的理念、还是生产相关检测试剂盒的厂家，都不得不做出改变和更新。”陈桢玥说。

　　最受关注的心血管病干预靶点

　　事实上，针对Lp(a)治疗药物的开发酝酿已久。

　　1974年，脂蛋白就被确定是一种由基因，而非生活方式或环境影响的心脏病风险因素。早期，用于降低Lp(a)的药物主要有烟酸，但学界发现烟酸虽然降低了Lp(a)，降幅却不大，最重要的是患者也未得到临床获益。

　　因此，医生只能通过控制其他危险因素，如强化降低LDL-C等，尽可能对冲Lp(a)升高所带来的健康危害。但根据去年11月发表于《循环》的一项荟萃分析，LDL-C水平的降低，并不能完全抵消Lp(a)介导的动脉粥样硬化风险。

　　“过去，很多医生都不会给患者检测Lp(a)，因为即便发现异常，也没有特别好的干预办法，还要花大量时间和患者解释，徒增患者恐慌。”陈桢玥告诉“医学界”。

　　患者Lp(a)的长期管理是临床痛点和难点，未被满足的需求也促使药物研发日趋升温。“小核酸类药物的出现，让大幅降低Lp(a)水平成为了可能。”陈桢玥说。

　　lepodisiran就是一类小核酸类药物，由礼来公司开发。通过类似“基因沉默”效应，它从基因翻译水平阻断载脂蛋白（a）的合成。同类在研药物还有诺华的pelacarsen和安进的olpasiran，临床试验中均展现出相似的高水平降幅。

　　除了小核酸药物疗法，小分子抑制剂类Lp(a)药物由于能实现口服给药，也成为了热门的研发方向。

　　在国内，去年10月，石药集团与阿斯利康达成Lp(a)小分子药物授权交易，总交易金额达20.2亿美元。不久前的3月25日，恒瑞将旗下Lp(a)小分子抑制剂的海外权益，以总交易额19.7亿美元授权给默沙东，其中首付款达2亿美元，创了一个新纪录。

　　但陈桢玥提醒，光有降幅数据，还不足以支持Lp(a)成为心血管病的临床干预靶点。

　　改变风险因素未必能降低疾病风险，一个例子是被称为“好胆固醇”的高密度脂蛋白，医生们曾对其充满期望。但由于一系列复杂的机制，提高高密度脂蛋白的药物，并没有对患者的心血管健康起到实际作用。

　　除了Lp(a)降低后的临床获益仍不明确，需要降低到多少？何时或在什么水平开始进行药物干预？也仍需等待进一步的试验结果给出答案。

　　据陈桢玥介绍，目前，针对不同基础健康状况下Lp(a)升高的患者，还没有统一的共识或指南，给出具体的临床治疗指导，非常考验医生的经验和个性化管理水平。

　　“降低LDL-C的PCSK9抑制剂，一定程度也能降低Lp(a)，但降幅仅有约20%-35%左右。”陈桢玥说，“尽管缺乏直接和确切数据，但目前证据提示至少要降低50%以上才有临床获益可能。因此对于单纯Lp(a)升高的患者，目前并不推荐PCSK9抑制剂治疗。”

　　“而传统的他汀类药物，它在降脂的同时会轻度升高Lp(a)水平。由于这种情况会带来多大危害并不清楚，但他汀降脂后的获益却早已经过验证，‘获益’应远大于与‘风险’。因此，他汀依旧是防治心脑血管疾病一线推荐的治疗药物。”陈桢玥说。

　　据悉，几家跨国药企正在推进大型临床研究，以明确Lp(a)降脂药是否能实际预防心脏病发作、中风或心血管事件导致的死亡等。其中进度最快的诺华，预计将于2026年公布III期临床试验结果。

　　陈桢玥提醒，由于尚无有效的治疗手段，目前患有高Lp(a)的人，尤其是还存在心脑血管疾病家族史、合并多重危险因素或已确诊有心脑血管疾病的人群，需要尽可能控制其他心血管疾病的危险因素。

　　“如胆固醇、血压和血糖，综合管理危险因素可部分冲抵Lp(a)带来的疾病风险。在LDL-C等一些指标的管理上，可能需要达到比一般人群更严格的水平。”陈桢玥说。

　　参考文献：

　　1.Elias Björnson, et al. Lipoprotein(a) Is Markedly More Atherogenic Than LDL: An Apolipoprotein B-Based Genetic Analysis. J Am Coll Cardiol, 2024, 83(3): 385-395. DOI:10.1016/j.jacc.2023.10.039

　　2.Bhatia HS, et al. Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation. Volume 151, Number 4. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556