中科院刘光慧组揭示：提高长寿蛋白SIRT5，才是延寿、增肌关键！

“掉肌肉”对尚且年轻的人来说可能只算一件悲伤的小事，但对老年人来说，“掉肌肉”却是个要命的大事——

众所周知，老年人最怕的就是摔，而衰老导致的肌肉流失正是摔倒的关键原因之一。在我国，跌倒是65岁以上老年人因伤害死亡的首位原因，年龄越大，受伤或死亡的风险就会越高。可见，守住肌肉就是守住长寿！可除了举铁健身，我们还能做些什么呢？

最近，中科院刘光慧、曲静、王思课题组在国际知名期刊《Nature Metabolism》上发表了一项研究[1]，他们通过一系列精准、深入、最接近人类情况的实验，找到了可能成为攻克肌肉流失与衰老难题的“金钥匙”！

找到肌肉流失的关键？

首先，要寻找解决老年人肌肉流失的关键，最好就是能拿到健康、不同年龄的人的肌肉样本来分析研究。但……总不能从健康人的身上平白无故就切块肌肉用做研究吧！于是，研究者找到了两种替代方法：

首先，就是用食蟹猴来代替人类进行肌肉整体的研究，它们的肌肉纤维组成、神经与肌肉的连接、代谢都与十分接近人类。然后，就是用人类干细胞来制作“人造肌肉”，探索分子基因层面的改变。

这样，两个模型相得益彰，就能找出实实在在的、最接近人类情况的肌肉衰老“关键证据”。

首先，研究者选取了4~6岁（大约人类20岁）的年轻组和18~21岁（大约人类70岁）的老年组食蟹猴，比较了它们肌肉的衰老情况。结果，大到整个肌肉组织，小到每个肌肉细胞和基因表达，情况都随衰老越变越差：

图注：本研究的整体流程图

在肌肉中，肌肉纤维逐渐萎缩变细，还出现了纤维化硬块和脂肪堆积，并且帮助肌肉收缩的神经、帮助修复干细胞都变少了。而在细胞中，作为维持细胞工作的“支架”蛋白Lamin B1和LAP2减少，保护细胞的H3K9me3和HP1γ蛋白表达也有所降低。

图注：老年食蟹猴骨骼肌的表型改变

在进一步“扫描”食蟹猴肌肉的基因表达后，研究者找到了重要分子的蛛丝马迹。

图注：食蟹猴骨骼肌衰老基因表达变化

首先，在基因的变化中，有585个基因和89种蛋白质反而在衰老的肌肉里变得异常活跃。

具体来看，这些活跃表达的基因与蛋白主要参与了炎症的催生，其中包括了白细胞介素和NF-κB信号。而肌肉中堆积的巨噬细胞、表达水平明显上升的促炎因子、炎症标志物都在说明，炎症的加剧是骨骼肌的衰老过程中的一个重要标志。

图注：炎症是灵长类动物骨骼肌老化的一个显著特征

除了以上活跃催生炎症的蛋白和基因，还有1091个基因和156种蛋白质的活动减少，它们一般与肌肉的结构（比如细胞骨架）、肌肉发育以及能量代谢有关。

在众多下调的蛋白中，研究者发现了一个熟悉的身影——SIRT5。在食蟹猴的骨骼肌中，SIRT5蛋白的表达下调最为明显。因此，研究者猜测它可能在肌肉衰老过程中发挥着“关键”的作用。

图注：SIRT5在衰老的骨骼肌中下调

SIRT5属于长寿蛋白Sirtuins家族的一分子，它们就是被鼎鼎大名的“抗衰因子”NAD+调动的“长寿靶蛋白”，在代谢、抗氧化、炎症等健康和衰老领域都有着重要的作用。

图注：Sirtuins的七个亚型的分布及功能

正如7位葫芦娃各司其职，7个SIRT蛋白也有各自的“工作职责”。SIRT5主要负责的则是糖酵解、脂肪酸氧化和尿素循环等多种代谢工作。而这次研究者却发现，SIRT5其实还一直在“默默”对抗着衰老导致的肌肉流失！

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骨骼肌中的“环环相扣”

为验证SIRT5的功能，研究者使用基因编辑技术构建了缺少SIRT5基因的细胞，并让它们分化为肌管。肌管相当于肌肉组成单位的“雏形”，它们已经开始展现出肌肉细胞的一些基本特性，比如收缩和产生力量。

SIRT5缺少=加速肌肉衰老

当SIRT5缺少，“人类”肌管便会加速衰老，具体特征表现为细胞萎缩、萎缩相关的标志物表达增加、线粒体电量不足、炎症基因的上调。

图注：SIRT5缺陷会导致肌管（hMyotubes）衰老

看来，SIRT5缺失的确会引起肌肉提前衰老！那么，它在骨骼肌衰老过程中究竟具体发挥了什么作用呢？

本着刨根问底的想法，研究者马上开始寻找与SIRT5相互作用的蛋白，一举将它的作用机制查了个水落石出：

炎症，还是炎症？

研究者发现，与SIRT5相互作用的蛋白多与炎症有关，并且，其中有种TBK1蛋白，与SIRT5都分布在细胞的线粒体区域。天时、地利、分子也和，它们很有可能就会互相结合，从而调控肌肉的衰老过程！

图注：SIRT5与TBK1的相互作用

鉴于SIRT5蛋白本身是一种去琥珀酰化酶，本职工作就是去除某些蛋白质的琥珀酰基团从而改变蛋白功能。于是研究者猜测：SIRT5与TBK1之间的结合关系可能也来源于此。

验证后发现，确实是这样的！SIRT5的过表达明显降低了TBK1的琥珀酰化水平，并且，二者的结合位置也被研究者“精准”定位：

首先，SIRT5蛋白会作用于TBK1上的第137个赖氨酸，“剪掉”它的琥珀酰基团“标签”。接着，在TBK1在Lys137在去琥珀酰化后，还会促进Ser172位点的去磷酸化，这样，TBK1蛋白的活性就会改变，从而影响了下游与炎症相关的p65（RelA）蛋白的活性。

图注：骨骼肌衰老过程中的SIRT5-TBK1-RelA变化

循着这条路去验证，研究者发现，在肌管中减少TBK1或者下游p65的表达，果然能够减少IL6、IL8、MCP1、TNFA等炎症因子和SA-β-gal等衰老标志物表达，并且，衰老导致的肌管的萎缩也得到了改善。

综上，TBK1和下游的p65就是SIRT5抵抗骨骼肌细胞衰老的关键“环节”。那这么说的话，增加肌肉中的SIRT5水平是不是就能挽救衰老导致的骨骼肌萎缩和流失，让衰老的身体重新焕发活力了呢？

激活“肌”因，对抗流失

研究者通过基因治疗的方法把SIRT5基因“送”到肌管中和小鼠体内，让SIRT5蛋白的表达大幅增加。

SIRT5高表达的老化肌细胞中，衰老的迹象出现了大幅减轻，细胞变小萎缩、衰老标志物的表达、发炎的情况都减少了。

图注：SIRT5减轻了肌管细胞的衰老表型

而高表达的SIRT5在衰老的小鼠中也有同样显著的效果：

整体来看，小鼠的肌肉质量更好、耐力增强了。相对普通小鼠，高SIRT5小鼠的握力变得更强了，在旋转杆和网格上（如图）悬挂的时间更长。

图注：SIRT5的基因疗法可改善老年小鼠的骨骼肌功能障碍

此外，在组织层面，高表达SIRT5蛋白使各种肌肉衰退迹象大幅减轻，肌纤维变得更粗了，随年龄增长而最容易损失的快肌纤维也得到了“补充”，这些都是小鼠肌力恢复的表现。而骨骼肌衰老的关键标志炎症也得到了缓解，表现为促炎因子和炎症免疫细胞的减少。

图注：SIRT5的基因疗法可改善老年小鼠的肌肉萎缩，改善肌肉类型，减轻炎症

甚至，高表达的SIRT5基因疗法还可以改变骨骼肌中的基因表达模式，让基因的表达重置为更年轻的状态，更接近年轻骨骼肌的基因表达特征。

图注：SIRT5改变了小鼠的骨骼肌基因表达

参考文献

[1]  Zhao, Q., Jing, Y., Jiang, X., Zhang, X., Liu, F., Huang, H., . . . Liu, G.-H. (2025). SIRT5 safeguards against primate skeletal muscle ageing via desuccinylation of TBK1. Nature Metabolism. doi:10.1038/s42255-025-01235-8