Nature：你的大脑衰老速度受这64个基因影响

一水 发自 凹非寺

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你的大脑衰老速度，原来受这64个基因影响！

事情是这样的。

根据Nature最新报道，科学家们通过利用AI模型分析大量脑部扫描和遗传数据，确定了64个影响大脑衰老速度的基因，并指出了13种潜在的抗衰老药物。

相关研究发表在最新一期Science子刊《Science Advances》上。

按照Nature的评价，这是尝试确定影响器官衰退遗传因素这一研究领域里：

迄今为止规模最大的一次尝试

都柏林圣三一学院的神经科学家Agustín Ibáñez夸赞道：

此项研究意义重大，因为它们可能为研发新的大脑抗衰药物铺平道路。

具体研究过程

有越来越多的证据表明，大脑衰老与神经退行性疾病（认知或躯体的功能障碍）和死亡风险的增加有关。

因此，本研究首先试图找出导致大脑衰老的因素，然后基于此找出应对之道。

具体而言，科学家们将BAG（Brain Age Gap，大脑年龄差距）作为大脑衰老的标志，这是指大脑预测年龄和实际年龄之间的差距。

通过分析大量数据，他们想找出哪些基因造成了人们的BAG差异。

第一步，他们找来了29097名健康参与者的UKB数据集（英国生物库），以此训练了7个AI模型进行脑龄估计。

这里要补充一下，过去几十年，通过磁共振成像（MRI）和机器学习模型来估计大脑年龄的研究不在少数，这些模型使用健康参与者的MRI数据和各种监督学习算法来训练回归模型，从而预测个体的大脑年龄。

接下来，他们使用3227名健康和6637名脑部疾病受试者的数据，以及来自ADNI、PPMI和IXI的外部MRI数据来进行验证。

（ADNI、PPMI和IXI是三个不同的神经科学研究项目，它们提供了大量的数据和资源，用于研究阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病。）

所使用的评估指标包括MAE（平均绝对误差）、MSE（均方误差）、R²（决定系数）和Pearson R（皮尔逊相关系数）。

过程中他们发现，三维视觉Transformer（3D-ViT）模型在估计大脑年龄方面优于其他模型，于是被用于后续分析中测量BAG。

第二步，他们对31520名健康参与者进行了GWAS（Genome-Wide Association Studies，全基因组关联研究），这是一种用于识别基因组中遗传变异与特定性状或疾病之间关联的研究方法。

换句话说，GWAS在这里被用来确定与BAG相关的遗传变异。

然后他们利用GWAS的结果来进一步探索BAG的潜在影响。

具体是指，通过遗传相关性和孟德尔随机化（MR，一种基于遗传变异的因果推断方法）方法，他们研究了BAG对18种脑部疾病和8个表型特征的因果关系。

尽管大多数的因果关系并不显著，但研究发现BAG对智力有显著的因果影响。

通过药物靶点孟德尔随机化、表达数量性状位点（eQTL，基因表达水平与特定基因组位置的遗传变异）及蛋白质数量性状位点（pQTL，蛋白质水平与遗传变异之间的关联）数据的共定位分析，研究确定了64个可药物治疗的基因。

（共定位分析是一种统计方法，用于检验两个或多个表型（例如疾病或分子表型）是否由同一区域的同一个因果变异位点驱动，帮助我们理解遗传变异如何影响表型。）

他们发现，这些基因在生物学上的功能与一些特定的生物化学通路有关（图F），包括程序性细胞死亡、血小板信号传导和聚集、细胞外基质组织、血管壁细胞表面相互作用和凋亡。

换句话说，一旦针对这些通路中的关键基因进行药物开发，可能有助于调节这些过程，从而对抗衰老或治疗相关疾病。

其中，MAPT、TNFSF12、GZMB、SIRPB1、GNLY、NMB和C1RL这七个基因被认为是大脑衰老的强因果候选者。

进一步的全基因组扫描探索了这些基因与44个额外特征的关联，再次验证了这些靶点的合理性。

还发现了466种潜在抗衰药物

接下来，研究进行了药物再利用分析。

具体而言，他们利用药物-基因相互作用数据库DGIdb，发现有466种药物具备抗衰潜力，这些药物针对的是64个已鉴定基因中的29个，这些药物要么已经获得批准，要么正在进行临床开发。

进一步筛选发现，其中有29种药物显示出对延缓大脑衰老有潜在作用。

这29种药物中，包括达沙替尼、双氯芬酸、地丹诺辛在内的20种药物的抗衰潜力已被前人研究所提及。

目前，针对这20种药物中的13种（包括胆钙化醇、达沙替尼、双氯芬酸等），研究人员已经在抗衰老临床试验中进行了测试或正在测试。

不过需要提醒，由于多数研究参与者来自欧洲，所以并不清楚这些发现是否适用于更多基因多样性的人群。

参考链接：https://www.nature.com/articles/d41586-025-00766-0