适当促衰防治流感！肺中暗藏500倍抗炎因子，甲流自救全靠免疫细胞衰老？
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每年的这段时间，甲流就像是按时打卡一样准时出现，每次年初来到上海，派派总不免的要“发热”一段时间。这不，就在今天又因为嗓子疼得半夜爬起来找药吃的时候，派派就在想……到底有没有什么一劳永逸，彻底缓解身体流感症状的方法？
拖着难受的身体，派派打开手机开始搜索资料，这一翻可不得了，在Cell正刊上居然发现了一篇和派派想法神同步的研究？来自哈佛医学院罗鸿博教授最新研究发现：中性粒细胞能产生一种新型的外囊泡来通过补体激活方式，抑制流感引发的炎症，但代价是……衰老？
中性粒细胞是免疫系统的重要细胞[2]，肩负着噬病原体、释放抗菌物质、抵抗感染等重任，然而随着时间流逝，负责免疫清除的它们也不可避免的成为“衰老大军”中的一员，出现免疫功能下降[3]、释放促炎因子引发“炎症衰老”[4]、促进肿瘤生长[5]以及延缓组织修复[6]等老大难问题。
除了以上对身体造成以免疫减退和炎症为促衰主力军的影响外，研究人员还发现，在中性粒细胞衰老的过程中，它们表面的细胞膜会形成突起，逐渐形成直径1~2微米的，具有脂质双层结构的泡泡，最终从表面脱落，形成较高稳定性的小小囊泡（LAND-Vs）。
图注：LAND-Vs诞生记
与平时我们吹的，一碰就碎的泡泡不同，科学家们观察到，衰老中性粒细胞“吹”的泡泡，在肺炎患者肺部大量存在，其数量是健康肺部的……500倍？？
图注：肺炎患者肺部存在大量LAND-Vs
这个惊人的数量把派派吓了一跳，但仔细一看，这似乎并不是什么坏事。
根据小鼠的实验数据，科学家们发现：对其体内注射LAND-Vs后，能显著减少BALF（支气管肺泡灌洗液，评估肺炎损伤程度）中中性粒细胞的数量，降低了炎症因子（如IL-1β和IL-6）的水平与细菌负荷，减轻肺组织损伤。
图注：LAND-Vs处理减轻肺炎小鼠肺部损伤
这泡泡居然还带抗炎作用！就在科学家们丈二和尚摸不着头脑的时候，LAND-Vs 表面似乎隐隐也有些“小东西”，正在向热爱抗衰的友友们悄悄发出信号……
为了搞清这信号究竟是谁，从哪来，科学家们地毯式地分析了LAND-Vs的表面标记与蛋白质组成，发现其表面可谓是“高手云集”，高度表达CD55、CD47、CD66b等蛋白，且CD55阳性的LAND-Vs占总LAND-Vs的60.5%。
图注：LAND-Vs表面蛋白的含量
为啥偏偏是CD55独占鳌头？免疫荧光染色给你答案，观察了不同“年龄段”中性粒细胞中CD55的表达情况后，科学家们发现与均匀分布CD55的年轻中性粒细胞不同，衰老中性粒细胞中的CD55，在某些区域高度表达，形成了明显的聚集现象（也叫极化现象）。
图注：高度表达的CD55
而且随着时间推移，高度表达CD55的中性粒细胞的比例则是蹭蹭上涨，非极化细胞的比例逐渐减少。通过特定的通路抑制剂处理，科学家们还发现了一个惊人的事实：LAND-Vs几乎完全是由CD55……搭建起来的！所以CD55才是衰老中性粒细胞生成LAND-Vs的关键？
大胆设问小心求证，科学家们针对LAND-Vs形成过程的关键区域与环节（包括脂筏（细胞膜上富含胆固醇和有序脂质的区域，负责信号传导与物质运输）和RhoA信号通路等）下手，使用胆固醇、Rho激酶抑制剂，发现极化CD55细胞的比例显著降低，且LAND-Vs的数量也明显减少。
图注：抑制剂处理后，LAND-Vs形成数量明显减少
综合以上实验结果，科学家们也发现了LAND-Vs形成的真正原因：中性粒细胞在衰老过程中，CD55蛋白在细胞膜上的脂筏地带积攒能量，同时激活RhoA信号通路重组细胞骨架，助力CD55富集区域出芽生长。最终，这些区域通过胞吐作用从细胞膜上脱落，形成LAND-Vs。
太复杂了……不如直接来看简单刺激的：使用CD55抑制剂处理LAND-Vs后，LAND-Vs的抗炎效果大幅缩水！原来LAND-Vs的抗炎作用，背后CD55才是“操盘手”？
图注：抑制CD55后，LAND-Vs抗炎效果被削弱
现象背后一定伴有机制，这里过于生涩，派派尽量挑重点一次性给大家讲明白。
先说免疫系统的重要组成部分—补体系统，它由超过30种的血浆蛋白组成，其最主要的功能：在其他细胞/病原体上疯狂打洞直到它们死亡。
图注：如此丰富的补体蛋白家族！
它的实现主要通过三条主要途径[7]（经典途径、替代途径和甘露糖结合凝集素途径），不过虽说途径不同，其最终都会汇聚到一点：C3（该途径核心蛋白）的激活上。
被激活的C3会被切割成C3a（募集免疫细胞，激活炎症反应）和C3b（寻找特定的细菌、真菌、病毒）两个片段（这个要划重点）。
图注：看完派派直接昏古去
C3b 是补体系统中的关键中间产物，找到病原体后，它就会改变形状，与补体系统的其他成分结合，形成C3转化酶，进一步切割更多的C3分子，放大补体系统的激活信号（像是数十万只苍蝇趴在细菌表面），所以一旦不加以节制，就会促进炎症反应的激活。
图注：C3b结合其他的补体变成C3转化酶
与通过吞噬作用来直接攻击病原体，易引发过度炎症的中性粒不同的是，凝聚了大量CD55的囊泡能直接结合补体系统中的C3b，抑制C3转化酶的活性，直接阻断补体C3的活化，从而减少炎症介质C3a和C5a的生成，减轻炎症细胞的聚集和组织损伤，更安全的发挥抗炎作用。
通过对BALF中的蛋白定量分析，科学家们发现LAND-Vs处理显著降低肺炎小鼠中C3b复合物的活性，同时还降低了包括C3a、中性粒细胞数量、IL-1β和IL-6等一众与炎症有关的蛋白、炎症因子水平，缓解了肺组织的损伤。
图注：LAND-Vs能缓解小鼠炎症的深层原因
中性粒抗炎→老了继续释放LAND-Vs抗炎，看似“物尽其用”，但相对于我们身体来说，LAND-Vs作为一种囊泡，岂不是难逃被其他细胞吞噬的命运？
但时间序列实验的结果却啪啪打脸，在BALF中，中性粒细胞数量以及C3b复合物表达量均在感染后6小时达到峰值，随后逐渐下降。而LAND-Vs数量却反其道而行，在感染后6小时后开始增加，并在48小时达到峰值。
图注：LAND-Vs可以通过CD47避免被巨噬细胞吞噬
眼尖的科学家们也发现一丝端倪，之前来自LAND-Vs表面的信号……除了CD55，好像还另有它“蛋白”？
通过研究他们发现，这是另一个同样附着在LAND-Vs表面，呈现高表达趋势的蛋白—CD47。
与专职抗炎的CD55不同，CD47的专职工作是：隐蔽。在肿瘤中，它就能通过与巨噬细胞上的信号调节蛋白（如SIRPα）结合，发出“不要吃我”信号，避免被巨噬细胞吞噬[8]。
但LAND-Vs只是个小小囊泡，难道也有同样机制？在阻断“不要吃我”信号（如CD24、CD31、CD47）后，不仅巨噬细胞对LAND-Vs的吞噬作用回归，BALF中LAND-Vs的数量明显减少，同时补体系统活性增加，炎症指标（如细胞因子水平、肺损伤评分）也开始恶化，实锤CD47在持久方面的作用。
图注：抑制CD47后BALF炎症指标开始恶化
讲到这，相信大家应该也睡得挺安详了（bushi），但是该打起精神了！总结全文时间到：其实对于衰老中性粒细胞还能继续发挥抗炎功效，归根结底，还是其中的CD55以及CD47等一众蛋白。
前者发挥了其形成囊泡与通过抑制补体机制抗炎两大重任，而后者则通过表达“不要吃我”信号来逃避免疫清除，确保LAND-Vs在体内能存活更长时间，从而在炎症消退阶段继续发挥其抗炎作用。
图注：本文机制总览
时光派点评
这次，关于LAND-Vs的发现，也让派派重新审视起衰老的意义。衰老细胞中可能也蕴藏着许多尚未发掘的宝库，就按这次对LAND-Vs的研究来看，治愈流感引起的炎症，还要靠衰老的中性粒细胞帮忙。或许有关健康衰老的未来，还得换换思路，所谓衰老，也并不全是坏处？
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[本文的名称是《Neutrophil-derived vesicles control complement activation to facilitate inflammation resolution》，发表于《Cell》期刊，通讯作者是哈佛大学医学院罗鸿博教授、中国医学科学院血液病医院冯四洲教授。第一作者是Alan Y. Hsu。本研究资助来源：美国国立卫生研究院（1R01AI142642、1R01AI1 45274、1R01A I141386、R01HL092020、P01HL158688）、NIH训练奖学金（T32HL066987）、Cotran Gimbrone研究奖、中国医学科学院创新基金 (grant number 2021-I2M-1-017)、中国国家自然科学基金 (82470208)、NIGMS 奖项 R35GM142683。]
