晚期癌症被治愈！CAR-T让患者活了18年

治疗后，5名晚期神经母细胞瘤患者存活超过13年。研究人员指出，他们可能已经被彻底治愈了。

撰文 | 凌   骏

责编丨汪   航

19年前，一位年仅4岁的美国女孩患上了神经母细胞瘤，在接受标准治疗后肿瘤仍在持续进展，“走投无路”的父母带她参与了一项CAR-T疗法的早期临床试验。

如今，这位女孩创造了一个医学奇迹。18.2年，这是迄今为止CAR-T疗法创造的世界最长存活纪录。她已经结婚生子，多年来没再接受过任何抗癌治疗，医生也检测不到任何肿瘤迹象。

2025年2月17日，美国贝勒医学院等机构的学者在《自然·医学》发布了这一创举，参与试验的19名患者中，7人存活了8年以上，其中3人实现完全缓解。

浙江大学医学院附属儿童医院莫干山院区副院长、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心癌症研究中心主任王金湖教授对“医学界”分析，尽管论文存在部分“细节数据缺失”，“但它释放了积极的信号，未来手术联合细胞治疗等多种前沿手段，将对神经母细胞瘤的治疗产生变革性影响。”

研究发布后，《自然》在头版跟进评论

无病生存18.2年

此次研究启动于2004年，是一项CAR-T疗法的I期临床试验。

当时，距离全球第一款CAR-T细胞产品获批还有13年。作为先行者，研究团队希望探索出其在实体瘤治疗中的长期潜力。

为此，他们招募了19名复发/难治性神经母细胞瘤患者。这是一种多发于儿童的实体瘤，恶性程度高、治疗难度大且易发生骨转移。相关统计数据显示，其在儿童中的发病率约为1/7000，90%发生在5岁以下儿童，15%的患癌儿童是死于神经母细胞瘤。

“依靠手术和放、化疗，过去高危或复发骨髓转移的神经母细胞瘤患儿，总体5年生存率仅在30%左右。现在结合干细胞移植、免疫治疗等多种手段，大概也只提升到了约50%。”王金湖向“医学界”介绍。

入组时，这19名患儿已经处于Ⅳ期，意味着肿瘤发生了远处转移。而根据最新发布的数据，有7名患者最后一次随访时尚存于世，其中2人在生存分别超过8年和10年后失访，失访前肿瘤处于完全缓解（CR）和无疾病证据状态（NED）。

另外5名持续接受随访的患者，存活超过13年，目前均处于CR/NED。研究人员指出，“他们可能已经被彻底治愈了。”

其中，最久的一名患儿无病生存长达18.2年。当时她才4岁，已经出现难治性骨病变，但如今她的肿瘤完全缓解，还成为了两个孩子的母亲。相对遗憾的是，这名患者得了神经性失聪，研究人员认为这是此前接受化疗导致的后遗症。

也有12名患儿在治疗后2个月到7年间不幸离世，他们大多当时已处于较严重的疾病状态，出现大面积肿瘤复发、骨髓复发或骨损伤。研究人员表示，这说明初始状态相对较好的患者，更容易从CAR-T疗法中获益。

值得一提的是，根据2004年研究团队登记的临床试验注册信息，他们一开始的计划是，所有患者至少要随访15年以上，这不仅是为了验证疗效，还能加深对CAR-T疗法的生物学理解，并验证长期的安全性风险。

由于CAR-T疗法使用了经过基因工程改造的T细胞，是否会导致继发性T细胞恶性肿瘤，始终是业内关心的话题。

通过最长达18年的随访，研究团队指出，“（这项研究）没有证据表明CAR-T细胞治疗会导致肿瘤，或其他长期后果。”

河南省肿瘤医院免疫治疗科主任高全立教授对“医学界”表示，“这是非常令人惊喜的结果，而且还是20年前的研究，用的还是第一代CAR-T细胞”。

一个“疯狂的想法”

“2004年我们启动这项研究时，CAR-T还是一个‘疯狂的想法’。它基于一种‘奇怪’的合成生物学，真的能起作用吗？”研究团队成员，贝勒医学院免疫疗法研究员Helen Heslop博士在接受《自然》采访时回忆道。

由于当时使用的是第一代CAR-T细胞，随着技术迭代早已被弃用，在2009年的I期临床试验结束后，研究也停止了患者招募。“那时也是肿瘤细胞免疫治疗的‘黑暗时代’，业内并不看好免疫疗法，因此很难找到投资持续推进研发。”高全立对“医学界”分析。

但十多年来，团队并未停止对试验患者的后续跟进。他们还在CAR-T细胞相关的结构设计、生物学理解，以及针对淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的治疗上，发表了数十篇研究论文。

期间，CAR-T疗法也迎来飞跃式发展。自2017年首个CAR-T疗法获批以来，CAR-T细胞已经更新到第五代，目前全球共有12款CAR-T细胞产品上市，涉及多类血液瘤适应证。

虽然CAR-T疗法改变了血液瘤患者的命运，但医生们始终难以在实体瘤治疗上成功复制。

高全立告诉“医学界”，相对于血液瘤治疗中相关靶点的特异性较高，早期针对实体瘤的靶点多为肿瘤相关抗原（TAA），在正常组织中有所表达，导致CAR-T疗法有较高的“肿瘤脱靶”风险。

而此次研究团队率先使用的CAR-T细胞，针对的是GD2靶点，“GD2在神经母细胞瘤中特异性较强，最终取得这样的成绩，为学界后续开发针对实体瘤的CAR-T疗法，提供了信心和启示。”高全立说。

“这应该是未来神经母细胞瘤治疗的重点方向之一。”王金湖称。据悉，自贝勒医学院团队进行首次试验以来，学界已经开发出针对神经母细胞瘤的新型CAR-T细胞，并不断调整治疗方案，以寻求更好更全面的治疗效果。

今年1月25日，意大利研究人员在《自然·医学》发文指出，通过靶向GD2的新一代CAR-T疗法，在5名复发/难治性高危神经母细胞瘤患儿中，2人达到完全缓解，1人持续部分缓解。

王金湖表示，随着现代外科技术发展，很多曾经被认为是不可能切除的肿瘤，已经可以实现CME（肉眼可见病灶完全切除），配合放化疗等，神经母细胞瘤患者的局部复发率可以控制在非常低的水平。“目前高危组患者的5年生存率还是只有50%左右，主要是因为它的骨髓和骨转移病灶。”

实体肿瘤特殊的免疫抑制微环境，和瘤体内部复杂的异质性是限制CAR-T细胞疗效的关键因素。“但骨髓和骨骼转移灶处于一个有丰富血供的环境，CAR-T疗法因此能有机会发挥更好的效力。”

“同时，GD2还不仅只在神经母细胞瘤中高表达，在其他一些癌种，比如部分脑胶质瘤中也展现出了潜力。”王金湖说。

CAR-T有望治愈癌症吗？

研究发布后，《自然》迅速跟进评论：我们有理由保持乐观。但与此同时，也还有很长的路要走。

王金湖对“医学界”分析，“虽然取得了不错的结果，但可能由于是20年前的试验，这篇论文缺失了不少细节。比如入组患者虽然都是Ⅳ期，但未说明具体的病理类型，没给出危险度分组。”

事实上，试验中有一部分孩子经过前期治疗，使用CAR-T细胞时已经处于癌症缓解状态。“对于这部分患儿，很难评估CAR-T疗法对长期生存到底发挥了多少作用。论文也表明，治疗时病情危重的患儿，后续生存情况并不理想。”王金湖说。

患者的基线状态和随访进展，部分在治疗时已处于NED/CR状态 图源：《自然·医学》

“CAR-T疗法存在一些天然缺陷，如制备复杂、治疗过程繁琐，需要清淋预处理等。同时，神经母细胞瘤的成分也非常复杂，很多坏死区域处于缺血缺氧的环境，几乎没有血供，CAR-T细胞很难进入肿瘤内部起到杀伤作用。”

因此王金湖认为，未来需要运用精准医学手段，针对不同癌种，对不同类型的患者进行分组，并配合多种治疗方式，找到CAR-T疗法的最佳治疗人群和时机。

“在神经母细胞瘤的治疗中，通过手术和放化疗等手段清除软组织病灶，后续应用高效的CAR-T疗法清除骨髓和骨骼等的转移病灶，将是高危组患者实现长期生存极有前景的方向。”

“基于不同的技术平台、设计方法等，CAR-T细胞有很多种类，给治愈癌症带来了无限可能。虽然目前在实体瘤领域进展还比较慢，但所有改变人类医学的革命性疗法，都是这样一步步发展起来的。”王金湖说。

据王金湖介绍，目前他的团队和合作伙伴，也启动了针对复发/难治性神经母细胞瘤的通用型CAR-T治疗技术的研发，“在前期的几例‘同情用药’患者中，我们看到了可喜的疗效，近期将会进一步推进研发和临床应用。”

全球范围内，在CAR构建体的优化、确定创新治疗组合策略等方面，诸多研究机构均展开了多维度尝试。比如进行“双特异性”设计，即针对同时表达有两种肿瘤抗原的癌细胞，既提高了抗肿瘤活性，也避免了误伤只表达单一抗原的健康细胞。

美国研究人员则对CAR-T细胞进行了双重改造，既能靶向抗肿瘤靶点，又表达了有利于T细胞在肿瘤微环境中活化的白介素-15（IL-15），I期临床试验中12位实体瘤患者8人疾病得到控制。相关成果于2024年10月发布于《自然》。

高全立表示，就癌症治疗技术的前景而言，目前不少前沿疗法的试验数据，短期疗效并不比CAR-T疗法差，甚至有些还要更优，“但CAR-T疗法展现出的‘癌症治愈’潜力，是学界不断推动其研发的根本动力。”