破题衰老还得剑指免疫！Cell重磅：中科院刘光慧组再出成果，提出“衰老据点”

当被问到“衰老是什么样子”，你会回答什么？皱纹、白发、褪色的容颜？虚弱、蹒跚、佝偻的体态？或者说你是一位对衰老有深入研究的专业人士，你的答案是基因突变、功能障碍、生理紊乱？

不，不够，这些都还只是模糊的概括，或是从某一点出发的“管窥蠡测”，相当于在衰老这片“森林”里只看到了绿色或一棵单一的树，想要攻破整个衰老，还得有更全面的视野才行！

最近，中科院高产选手刘光慧教授组同华大基因顾颖团队在生物学顶刊Cell上联合发文，以数十亿基因的海量数据将衰老从“绿”细化到“每片叶子的纹路”，并开创性地从全局角度找到了全身性衰老关键之一[1]。

一开始本文的研究者们就奔着最全面、最广泛去的，于是他们从年轻和年老小鼠身上精心选择了9个关键组织展开“普查”：海马、脊髓、心脏、肺、肝脏、小肠、脾脏、淋巴结和睾丸。

图注：被选取的9个器官/组织都是小鼠核心组分

这些核心器官的衰老模式是怎样的？又是哪一个器官最先感染上了衰老？

No.1

前奏——组织样本细胞分析

初步的组织样本细胞分析并没能得出足够细致的结论，但研究者们找到了一些这些器官在衰老过程中存在的共性：CD45阳性免疫细胞增多、CD31阳性内皮细胞减少，前者与慢性炎症关联，而后者指向血管神经等功能支持组织丧失。

图注：老年小鼠各器官存在相似程度的衰老，单从“衰老指标”很难找出差异

此外，就是各组织的特异性衰老表现，如海马和脊髓中的小胶质细胞增多、心脏和肠道的纤维化水平升高等。

No.2

正篇——多点深入基因检测

看不出明显规律那就进一步深入，从9（器官数）到103（组织样本数）到2,226,026,950（基因检测总数），研究者们终于把原先“360p”的衰老带入“8K”时代。

图注：经过研究者的海量分析检测，“衰老分辨率”有了质的飞跃

海量的样本投喂也会带来海量的数据，为了方便理解，本文的研究者们引入了一个名为“组织结构熵（OSE）”的概念。

众所周知，“熵”这一源自正统自然科学但表现出靠近人文科学气质的概念，代表的其实是一个相当玄学的含义——混乱度，有科学家曾因发出了“万事万物都终走向熵增”的哲学之语被广泛质疑，但在本项研究中对“衰老”这一限定范围而言，这句话的确没错。

所有组织的OSE值都会因为年龄的增加而增加，其中海马、脾脏、淋巴结和肝脏的变化更明显，表现为结构的破坏和原先固定于某一组织范围的特定细胞的扩散；

图注：研究者提供了一个很好理解的OSE模型，并发现OSE在不同器官中随年龄增长而增长

与因细胞“离家出走”造成的组织结构紊乱同时出现的，还有组织内细胞身份的丢失，比如在肝脏中，就存在维持正常肝功能的肝细胞随衰老的进程不断“堕落”成脂肪细胞的现象。身份的丢失和细胞扩散一样，都是推动其所在组织器官功能丧失的源源动力之一。

No.3

华彩——SSSs“衰老据点”确定

在精确的OSE数据基础上，研究者们才得以揭开一直以来蒙在衰老之上、名为“总体”的面纱，找到这些组织的真实衰老模式：

即使是在同一器官组织内，不同类型细胞的衰老速度也是不一样的，再加上器官原有的秩序和结构性，就导致了“重点高度衰老位置”的出现，研究者们综合基因情况将衰老得分前5%的区域单独划出，命名为SSS。

图注：SSS衰老据点的挑选方法和标准

研究者们证明，作为深植器官组织的衰老病灶，SSS发挥着惊人的“据点”作用：

衰老分数、OSE分值和细胞身份丢失程度都在SSS点达到顶峰，然后随着与SSS点距离的增大而降低；

在SSS中，体液免疫反应和补体激活升高，并有更高的衰老相关分泌表型（SASP）评分。前者和器官衰老的大特点一致，后者可能指向SSS的衰老“潜移默化”作用：以SSS为中心，周边区域都会成为“衰老高危区”；

除了本身性质和环境，SSS似乎还有派遣“小兵”的能力，并通过它们将衰老更高效地传播到更远区域……

图注：各器官中的SSS都保持了上述3个特点

关于崭新的SSS概念，前两点要么与初步实验结果契合，要么在更早的研究中早有体现，但最后一点就显得格外新奇，“小兵”是什么？

经检测，这种广泛出现在所有成分SSS、并能脱离SSS发挥促衰传播作用的物质，竟然是免疫利器——抗体。

免疫系统是维持体内安全稳定的特殊力量，那细胞毒性T细胞和浆细胞就是奋战在对抗内外源病原体一线的两大力量。前者单纯靠“武力”，能暴力吞噬或破坏病原体结构；后者是“技术流”，主要负责分泌对病原体有粘附和“高亮”作用的抗体来达到场控作用。

图注：对抗病原体的免疫系统两大“巨头”

按道理说，衰老细胞本身就属于“病原体”范围内的一员，但在近几年的衰老相关研究中T细胞早已翻车，因为它们不仅能杀灭病原体，还能引起炎症，肆意出现的慢性炎症被证明是重要衰老标识；而现在，这翻车也轮到后者B（浆）细胞了：

当一小撮细胞成为一个SSS衰老据点，那么不论它们原来是什么功能细胞，现在它们都会开始高表达免疫相关基因，如Igkc、Jchain (Igj)、Ighg1、Igha、C4b等，然后，浆细胞、少突胶质细胞（神经支持细胞的一种）甚至心肌细胞，都开始分泌抗体了！

这种“衰老抗体”紧紧围绕在SSS区域及其周边，并随着年龄的增长和SSS一样在各组织器官里不断积累。

图注：图中的IgG和IgκC都是常见“衰老抗体”，在小鼠或人类体内这类抗体都随年龄增长而增加

除了作为各组织器官中衰老重点的标志外，衰老抗体还具有比SASP更强劲的“衰老感染力”。研究者们从SSS点提取了占比最高的衰老抗体IgG，然后将它加到年轻人/鼠正常巨噬细胞、小胶质细胞的培养环境中。

很快，这些细胞就老了，无一幸免。尤其是还作为免疫系统重要成分的巨噬细胞，在迅速衰老的同时还转变成了促炎型，如果不是被局限在培养皿中甚至准备去坑其他组织细胞一把。

图注：人巨噬细胞和小胶质细胞在IgG环境中加速衰老

单纯对细胞的影响可能还不够直观，研究者又给6月龄（约等同于人类刚成年）小鼠连续腹腔注射衰老IgG。

100天后，原本应当正处壮年（约为人类30岁）的实验小鼠也老了，由内而外的那种，表皮可能还看不出啥，但脾脏、淋巴结、海马、肺和心脏都已经积累了相当多的衰老标志物（p21等）、促炎细胞因子（IL-1β等）和纤维化指标。

图注：注射IgG100天后，年轻小鼠体内的衰老和纤维化指标水平大幅上升

衰老据点SSS和它的小兵衰老抗体，组成了全新、但更清晰的衰老图景，同时也提示人类：不想让自己的身体成为一片狼藉的战场？那你得抓紧抗衰了！

既然只要变成SSS据点，不论原先什么身份/功能的细胞都无法控制自己开始分泌抗体，那从源头出发消灭浆细胞或者躲避病原体就不再可行，于是在本项研究中，研究者们采用的对策是专门针对IgG的Fcgrt反义寡核苷酸干预法。

除了数量多、占比高，IgG能作为衰老抗体中的主力，还因为它不好消灭、特别顽固。别的正常抗体做完了本职工作就会被安排下线，但IgG有一套独特的回收再循环系统：FcγR。只要同FcγR结合，IgG就能逃脱被降解的命运，一直保留下来[2]。

图注：IgG回收再利用

Fcgrt反义寡核苷酸虽不能直接针对IgG，但能阻滞回收IgG的FcγR表达，间接消耗IgG。本研究中，与腹腔注射IgG正好相反，给19月龄中年小鼠注射Fcgrt反义寡核苷酸能在短短40天内将各器官内的IgG水平降低一半甚至更多，衰老标志物也同步降低；

之前还有类似研究证明，直接敲除Fcgrt基因或能将小鼠寿命延长12%，并同步延长健康期[3]。

图注：敲除Fcgrt基因能延长小鼠寿命12%

而除了这种相对复杂、涉及基因层面的解决方法，本文研究者们也提出了更贴近生活的方案：“成熟的抗衰老策略，如长期锻炼和接触年轻体液（即换血抗衰中的血浆置换法）也能减轻衰老组织中IgG和衰老细胞的积累”。

总之，SSS找到了，衰老抗体也找到了，衰老具体模式和关键点都已在握，剩下的就是“解决它”，那在此之前，不如先按照研究者们建议的那样，锻炼起来呢？

图注：Fcgrt反义寡核苷酸能降低小鼠IgG、衰老标志和纤维化标志

[本文标题为《Spatial transcriptomic landscape unveils immunoglobin-associated senescence as a hallmark of aging》，发表在生物学顶刊《Cell》上，通讯作者为中科院刘光慧教授、张维绮研究员、曲静研究员和华大生命科学研究院顾颖博士，第一作者为Shuai Ma、Zhejun Ji、Bin Zhang、Lingling Geng、Yusheng Cai、Chao Nie、Jiaming Li、Yuesheng Zuo、Yuzhe Sun、Gang Xu。本研究得到了国家自然科学基金（82125011、82488301、82322025、81921006 和 82122024）、国家重点研发计划（2020YFA0804000、2022YFA1103700、2020YFA0112200、2021YFF1201000、2021YFA1101401、2022YFA1103800、2022YFC3602503、2022YFA1104701、2023YFC3504301、2020YFA0113400 和 STI2030-重大项目-2021ZD0202400）、国家自然科学基金（92149301、92168201、82330044、32341001、92049304、92049116、32121001、82192863、82361148131、82271600、32200610、82371570、82201727、82301758、32300980、82071588、82230043、82361148130 和 8231101626）、中科院基础研究青年科学家计划（YSBR-076、 YSBR-012、YSBR-036）、中科院青年交叉学科团队、北京市自然科学基金项目（Z230011、Z240018、JQ24044、5242024）、深圳市科技计划（RCJC20221008092804002）、中科院信息化计划（CAS-WX2022SDC-XK14）、XPLORER PRIZE 新基石科学基金（2021-1045）、北京市医学科研机构公益性发展改革试点项目（JYY2023-13）、中科院青年创新促进会（E1CAZW0401、2022083、2023092、2020085）、中国科学院青年科学家资助计划（2021QNRC001）、中国科学院动物研究所自主科研计划（2023IOZ0102和2023IOZ0202）、北京市新星计划（20240484493）、首都医科大学优秀青年人才计划（12300927）、浙江省阿尔茨海默病重点实验室（ZJAD-2024001）、北京附属医学研究院技术发展项目（11000023T000002036310）、北京市属高校教师队伍建设优秀青年人才培养计划（BPHR202203105）的支持。]

参考文献

[1] Ma, S., Ji, Z., Zhang, B., Geng, L., Cai, Y., Nie, C., Li, J., Zuo, Y., Sun, Y., Xu, G., Liu, B., Ai, J., Liu, F., Zhao, L., Zhang, J., Zhang, H., Sun, S., Huang, H., Zhang, Y., Ye, Y., … Liu, G. H. (2024). Spatial transcriptomic landscape unveils immunoglobin-associated senescence as a hallmark of aging. Cell, S0092-8674(24)01201-7. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.019

[2] Roopenian, D. C., & Akilesh, S. (2007). FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nature reviews. Immunology, 7(9), 715–725. https://doi.org/10.1038/nri2155

[3] Lo, K. A., & Sun, L. (2013). Turning WAT into BAT: a review on regulators controlling the browning of white adipocytes. Bioscience reports, 33(5), e00065. https://doi.org/10.1042/BSR20130046