减寿22%？“抗衰名流”二甲双胍惊变“老年杀手”！这个“胍”可得谨慎点吃！

咱就是说，物质抗衰这条路还真是走得跌跌撞撞。前有老牌抗衰神药烟酸落寞退场，后又有抗衰明星NMN禁售风波，老牌抗衰药雷帕霉素和二甲双胍总行了吧，什么？好评收藏家二甲双胍居然也要“塌房”了？

最近，复旦大学和广西医科大学联合发表一项研究表明，二甲双胍抗衰具有双相性，是“吃出长寿”还是“偷走寿命”，还得看胍胍背后“不为人知的一面”[1]。

在开始探索胍胍的双相性之前，想和大家分享一个好消息！本文的通讯作者卢国栋教授受时光派邀请，将在11.1-3日来到上海，参加时光派第五届衰老干预论坛，如果你对他的研究感兴趣，点击下方卡片回复fudan246，一键解锁时光派第五届衰老干预论坛！千人“长寿盛会”，期待有你同行！

论时下最炙手可热的抗衰候选药，胍胍必有一席之地，没错，就是那个因成本低、风险小和疗效强而蝉联“降糖一哥”宝座至今的药物，二甲双胍。

胍胍能得抗衰界青睐，与其能降低糖尿病患者7%的全因死亡率[2]、缓解肌肉萎缩[3]、逆转表观年龄[4]和防止皮肤老化[5]等抗衰潜力息息相关。

图注：二甲双胍减缓生物衰老特征的作用机制

然而，胍胍降糖、抗衰再厉害，也难逃潜在毒性这一拖油瓶。除了高剂量可能因引起肾衰竭或乳酸酸中毒而使小鼠减寿14%[6]外，长期服用胍胍，还有加剧认知障碍和阿尔兹海默的风险[7]。

对于之前研究中已经展示出来的胍胍的两面性，研究者指出，不管是抗衰还是潜在的毒性，实验对象的遗传和代谢都会影响胍胍的发挥。

即使不考虑遗传因素，代谢也会随年龄而变化。因此他们推测，年龄相关基因表达的变化可能也是胍胍效应背后的推手。一场基于此点的探究就此展开。

传闻胍胍抗衰有“年龄歧视”？探究就从这里出发！

在幼年（生命周期的5.56%）线虫身上，胍胍一如既往地发挥出了抗衰效果。

胍胍治疗后，幼虫的健康寿命获得了明显改善，不仅食欲增加，还爱上了运动；氧化应激指标DCF的荧光强度和衰老指标脂褐素的水平均显著下调。整体作用下，幼虫的平均寿命足足延长了11.1%！

图注：胍胍促进幼虫摄食、运动和降低脂褐素（上），降低DCF和延长寿命（下）

但别高兴太早，在成年晚期（生命周期的44.44%）的线虫身上，胍胍画风突变！

胍胍治疗后，老年线虫不仅不爱吃了，动也懒得动了。DCF荧光积累和脂褐素水平均明显增加，平均寿命更是可怕地缩短了22%！

图注：胍胍降低老年线虫摄食、运动行为和升高DCF水平（上），升高脂褐素水平和缩短寿命（下）

这一结果和此前报道的一项研究结果其实存在一致性：都表明胍胍能使幼年秀丽隐杆线虫延寿同时使老年线虫减寿，具有年龄特异性双相效应[8]。

图注：此前实验中类似的结果：胍胍使幼年线虫延寿，使老年线虫减寿

所以，胍胍对年龄的“歧视”现象还真存在！尽管前面提到，代谢可能会影响胍胍的发挥，但若真要在生物自身方面找原因，还是得从基因这个掌管一切生命活动的根源处下手。

研究显示，胍胍处理后，幼年和老年线虫体内的生物途径出现了不同的富集情况：在幼年线虫体内，主要是像钙信号和溶酶体等有助于提高健康和寿命的生物途径加强；而在老年线虫体内，主要是与老化加剧相关的如轴突再生和嘌呤代谢等途径的增强。

图注：幼年和老年线虫体内生物途径的富集情况（基因本体富集分析）

生物途径的不同富集表现暗示着其背后基因表达的变化。通过分析不同年龄的差异基因，研究者们发现了14个在幼虫中上调而在老虫中下调的基因，以及7个相反趋势的基因。

进一步筛选之后，两个最关键的基因nhr-57（核激素受体基因，参与低氧应答、转录调控和代谢等生物途径）和C46G7.1（人类RNASEK的同源基因，影响RNA的内切核酸酶活性）被找到，胍胍处理后，它们在幼年线虫中上调，而在老年线虫中下调。

图注：幼虫和老虫之间的差异表达基因和nhr-57和C46G7.1的确定

在上百个差异基因中能锁定到nhr-57和C46G7.1，它们自然与胍胍的双相效应最密切相关。那么，最简单的验证办法还是老样子：敲掉它们！

研究显示，敲除nhr-57或C46G7.1后，幼年和老年线虫寿命均缩短，幼虫寿命缩短33%，老年线虫寿命缩短39%，且两种基因缩短寿命的百分比相似。寿命之外具体而言，敲除nhr-57或C46G7.1还导致所有线虫的食欲、活动和健康指标下降。

图注：基因敲除使幼虫和老虫的寿命显著减少

有意思的是，对于老年线虫来说，虽然咋样都不能延寿，但敲除基因这种方式却能在一定程度上减轻胍胍带来的不利影响，如食欲虽然也下降，但不再那么明显。这也算是一种因祸得福？

图注：基因敲除使所有线虫食欲、活动和DCF水平均下降并减轻了胍胍对老年线虫的负面影响

最后，细心的研究者还注意到，关键基因之一的nhr-57还有一个神秘身份：缺氧诱导因子1（hif-1）的靶标。

hif-1是缺氧时通过调节基因表达来帮助细胞适应低氧环境以延长寿命的关键因子。敲除hif-1后所有线虫的表现与敲除nhr-57出奇地一致。所以，nhr-57很有可能是通过hif-1因子来调控寿命的。

图注：敲除hif-1基因后所有线虫的寿命缩短

总的来说，胍胍对线虫的寿命具有年龄依赖性的双相效应，基因nhr-57和C46G7.1在调节寿命和介导胍胍双相效应中发挥着不可或缺的作用。

优秀如胍胍，想不到有天也会成为“老年人的催命药”。仔细想来，抗衰药物好像没几个能火的一帆风顺的，在质疑中成长或许才是每个药物必经的旅程。

药物抗衰是个与药物、个体本身和环境等都能相互作用的复杂过程。就像深海潜水，越下潜，遇到的挑战和未知情况也会越多。但不可否认，胍胍年龄特异性作用的发现，将促使抗衰实践的目光更多地投向年龄、剂量和个体差异方面，而我们，对胍胍也有了更全面的认识。

[本文的名称是《A mechanistic analysis of metformin’s biphasic effects on lifespan and healthspan in C. elegans: Elixir in youth, poison in elder》，发表于《Mechanisms of Ageing and Development》期刊，通讯作者是复旦大学公共卫生学院卢国栋教授、广西医科大学基础医学院生理教研室周静教授。第一作者是Yu Zhen-Zhen。本研究由上海市三年行动计划(GWVI-11.1-41)和复旦大学教授启动基金资助。]

参考文献

[1] Yu, Z. Z., Tu, J. J., Ou, M. L., Cen, J. X., Xue, K., Li, S. J., ... & Lu, G. D. (2024). A Mechanistic Analysis of Metformin's Biphasic Effects on Lifespan and Healthspan in C. elegans: Elixir in Youth, Poison in Elder. Mechanisms of Ageing and Development, 111963.

[2] Metformin reduces all-cause mortality and diseases of ageing independent of its effect on diabetes control: A systematic review and meta-analysis - ScienceDirect

[3] Petrocelli, J. J., McKenzie, A. I., de Hart, N. M., Reidy, P. T., Mahmassani, Z. S., Keeble, A. R., ... & Drummond, M. J. (2023). Disuse‐induced muscle fibrosis, cellular senescence, and senescence‐associated secretory phenotype in older adults are alleviated during re‐ambulation with metformin pre‐treatment. Aging Cell, 22(11), e13936.

[4] Luo, S., Wong, I. C. K., Chui, C. S. L., Zheng, J., Huang, Y., Schooling, C. M., & Yeung, S. L. A. (2023). Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomisation study using data from the UK Biobank. The Lancet Healthy Longevity, 4(7), e337-e344.

[5] Gouveri, E., & Papanas, N. (2023). Τhe Endless Beauty of Metformin: Does It Also Protect from Skin Aging? A Narrative Review. Advances in Therapy, 40(4), 1347-1356.

[6] Martin-Montalvo, A., Mercken, E. M., Mitchell, S. J., Palacios, H. H., Mote, P. L., Scheibye-Knudsen, M., ... & de Cabo, R. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun. 2013; 4: 2192.

[7] Cho, S. Y., Kim, E. W., Park, S. J., Phillips, B. U., Jeong, J., Kim, H., ... & Kim, E. (2024). Reconsidering repurposing: long-term metformin treatment impairs cognition in Alzheimer’s model mice. Translational psychiatry, 14(1), 34.

[8] Espada, L., Dakhovnik, A., Chaudhari, P., Martirosyan, A., Miek, L., Poliezhaieva, T., ... & Ermolaeva, M. A. (2020). Loss of metabolic plasticity underlies metformin toxicity in aged Caenorhabditis elegans. Nature Metabolism, 2(11), 1316-1331.