腺病毒载体很小，但道场很大

很多人以为mRNA疫苗是最优秀的疫苗，其实他们小看了腺病毒载体疫苗。

截至2023年4月，全球报告了7.62亿新冠确诊病例和689万死亡病例，疫情给全球人群健康和经济社会发展造成极为严重的影响。

人类也发起了有史以来最波澜壮阔的新冠疫苗饱和式研发大赛，中国是唯一实现了五条疫苗技术路线全部开花的国家，其次是美国，但只实现了三条路线。

客观地说，人类高估了新冠疫苗的保护效果，这表现在虽然全球接种了133亿剂疫苗，很多国家（包括中国）的接种率超过80%，但最终都没能阻止疫情的流行。然而，新冠疫苗在预防重症与死亡方面的贡献，与药物相比，仍然是无可替代的。

世界卫生组织5月初宣布终止新冠疫情不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”，但新冠病毒仍在变异，新的疫情仍在此起彼伏，新冠疫苗的研发仍在抓紧。在可以预见的未来，疫苗仍然是新冠防控措施中最特异、有效和经济的手段。

在世界卫生组织批准紧急使用的11款新冠疫苗里，腺病毒载体疫苗占了3款，且各有不同。在全球接种的133亿剂疫苗里，腺病毒载体疫苗超过30亿剂。

中国在研发出单剂的注射剂型腺病毒载体疫苗基础上，再接再厉研发出全球首个能激发黏膜免疫的吸入剂型腺病毒载体疫苗，安全性优于任何现役疫苗，免疫效果优于辉瑞的mRNA疫苗。

由于黏膜免疫有可能在预防新冠感染上克服所有注射剂型疫苗（包括mRNA疫苗）的固有缺陷，世界卫生组织新冠疫苗成分技术咨询小组发布临时声明：新冠疫苗除了能提供保护、防止重症和死亡外，还需要能预防感染和传播，开发能诱导黏膜免疫的疫苗显得尤为重要。

鉴于腺病毒载体疫苗的独特优势以及巨大潜力，天津市疾控中心、上海市疾控中心、山东省疾控中心和国家免疫规划中心的专家们在中华预防医学杂志上发表了综述《基于腺病毒载体技术平台的新型冠状病毒疫苗研发和应用进展》。

该综述较为详实全面地阐述了全球腺病毒载体疫苗的研发和应用情况，对该技术路线在全球新冠疫情防控中发挥的意义和价值做了分析，体现了业内对腺病毒载体技术平台的认可与重视。

以下是是综述的精华部分：

腺病毒载体是一种较为成熟的疫苗开发平台，其优势是可以在腺病毒的基因里简单插入病原体蛋白基因（可以理解为植物的嫁接技术），快速研发新型疫苗。在新冠疫苗之前，也已有基于腺病毒载体的埃博拉疫苗获批。

截至2023年2月，全球共有 11款新冠疫苗获得世界卫生组织紧急使用授权，其中注射剂型腺病毒载体疫苗有3款，分别是：中国康希诺的5型人腺病毒载体疫苗、英国阿斯利康的黑猩猩腺病毒载体疫苗和美国强生的26型人腺病毒载体疫苗。这些疫苗全球接种超过30亿剂次。

除了以上3款，还有俄罗斯的5型与26型交叉注射的人腺病毒载体疫苗、以及印度的鼻喷腺病毒载体疫苗（具体何种病毒未知）。

其中，我国的注射剂型5型人腺病毒载体疫苗（克威莎）是全球首个进入临床试验的腺病毒载体新冠疫苗，我国雾化吸入的5型人腺病毒载体疫苗（克威莎雾优）是全球首个吸入式腺病毒载体新冠疫苗。

二、腺病毒载体平台的优势

能够感染多种哺乳动物细胞，诱导高水平的转基因表达，基本不存在病毒基因整合到宿主基因组的可能性；

对上皮细胞具有特殊的亲和力，可开发针对黏膜和全身免疫的疫苗，这是其他疫苗技术路线少有的重要优势；

细胞培养效率高，产量大，生产成本较低；

可以同时诱导体液免疫+细胞免疫+黏膜免疫，实现全面免疫，但是不会导致免疫应答过度；

天然具有佐剂效应；

可以做成针对多种抗原的多价或多联疫苗，具备快速生产应对突发疫情的能力；

热稳定性好，常规疫苗冷链适用。

三、腺病毒载体新冠疫苗的表现

多项临床研究和真实世界研究证明，全球上市的多款腺病毒载体疫苗，在疫苗效力、免疫原性和免疫持久性，安全性上，均有较好的表现。

目前，激发黏膜免疫的腺病毒载体新冠疫苗已经成为研发热点。截至2023年4月，共有6款经黏膜免疫的腺病毒载体新冠疫苗进入临床研发阶段，其中中国康希诺的克威莎雾优成为全球首款上市并大规模使用的雾化吸入疫苗。目前已经有近千万次使用经验，无严重不良反应。

克威莎雾优进行加强免疫可以显著提高中和抗体水平和黏膜免疫应答：接种过2剂次灭活疫苗者，使用克威莎雾优加强免疫后第28天的中和抗体水平，是灭活疫苗加强免疫组的26.4倍。

克威莎雾优在真实世界中对奥密克戎感染具有一定的保护作用：接种2剂灭活疫苗后使用克威莎雾优或灭活疫苗加强免疫约1年后，克威莎雾优组相对于灭活疫苗组的保护率为35.1%。

印度滴鼻接种的腺病毒载体疫苗iNCOVACC的Ⅲ期临床研究结果发现：在接种第2剂后第14天，实验组受试者针对奥密克戎BA.5变异株产生了比对照组更高的血清中和抗体。

不过，阿斯利康研发的鼻内接种的黑猩猩腺病毒载体疫苗既没有诱导黏膜抗体反应，也没有强烈的全身免疫应答。

四、进一步研究方向

自然界里的腺病毒也会感染人类，人体会对其产生免疫，这种免疫被称为预存免疫。有预存免疫者接种腺病毒载体疫苗，免疫效果会受到一定的影响，特别对于注射免疫疫苗，黏膜免疫疫苗可以很大程度上避免这种干扰。不过，对于预存免疫的这种干扰机制，在腺病毒载体疫苗研发过程中仍然值得关注。

不同的腺病毒载体类型，安全性也不同。基于黑猩猩腺病毒和26型人腺病毒的两种新冠疫苗，被确认可导致罕见的血栓伴血小板减少综合征，其机理可能是疫苗成分与血小板因子4结合产生复合物，后者随后可以诱导产生抗血小板因子4的自身抗体。但是，基于5型人腺病毒的克威莎并没有这类罕见不良反应的报导。

目前各种技术路线的新冠疫苗，都面临随着保护效果很快下降的问题，可能原因有两个：一是变异株不断出现，二是呼吸道局部免疫不够。目前以黏膜免疫为重点方向开发的腺病毒载体疫苗很多，但在黏膜免疫的评价体系以及持久性方面还需要更多的探索。

总结：

各种注射剂型的新冠疫苗面对不断变异的病毒有点难以招架，强调黏膜免疫的腺病毒载体疫苗以其独特的免疫效果和安全性优势而大有可为。新冠疫情远未结束，疫苗的优胜劣汰还在继续，期望通过疫苗阻挡病毒的人还有很多。

黏膜免疫疫苗还有一个操作性上的优势，就是不用打针更加舒适，如果将来需要更高频次的接种，会比注射剂型疫苗更受欢迎。