Nature：细胞外液粘度更高，癌细胞转移更“顺畅”

众所周知，成人体液占个体总体重的60%左右，细胞外液占总体液的三分之一，主要包括组织液、血浆、淋巴和脑脊液等，它们构成了体内细胞生活的液体环境，也为细胞迁移提供了条件。

细胞迁移对于多种病理生理过程至关重要，例如发育、组织稳态、免疫监视和癌症转移。然而，与生理相关的细胞外液粘度对细胞功能的影响科学家们仍知之甚少。

2022年11月2日，发表在《Nature》上的一项新研究中，来自约翰霍普金斯大学的研究团队发现，细胞外液的粘度越高，癌细胞就越容易从原发肿瘤转移到其他部位。这些发现揭示了一种促进癌细胞扩散的新机制，并为对抗癌症转移的疗法提供了新的靶点。

近半个世纪以来，人体体液粘度失调被认为与许多疾病相关。然而迄今为止，关于癌细胞扩散的研究主要是在类似水的低粘度液体中进行的。由于粘稠的液体会产生更大阻力，因此这种条件理应会阻碍癌细胞的有效转移。然而，事实并非如此。

先前的研究表明，在二维表面上，≥40厘泊（动力粘度单位）的超生理粘度增加了癌细胞和正常细胞的活性。这是相当违反直觉的，因为粘度会减缓流体中粒子的运动。然而，这个问题中关键的机制仍没有答案。

在这项新研究中，研究人员发现，细胞外粘度随着正常细胞和癌细胞分泌的大蛋白质的降解以及由于原发性肿瘤生长导致的淋巴管引流受损而升高。更高的阻力环境驱动更密集的肌动蛋白相关蛋白2/3（ARP2/3）复合体依赖性致密肌动蛋白网络的形成，从而促进离子转运蛋白的局部富集。这些蛋白与水通道合作，加快水分吸收，并促进细胞膨胀和膜张力。在细胞的前沿，增加的膜张力激活了一个信号通路，其中瞬时受体电位阳离子香草素受体4（TRPV4）的离子通道，它可以感知物理信号。液体粘度指示细胞激活TRPV4通道，并介导钙内流，从而增强细胞的活力，最终推动细胞更快速地运动。

研究人员比喻，这就像细胞在高粘度的条件下去健身房进行高强度训练和增肌（肌动蛋白和肌球蛋白），性能得到了提高，从而可以更快到达最终目的地。

接下来，他们敲除了TPRV4后观察到，细胞的快速运动被阻断，同时也阻断了细胞在预暴露于高粘度环境时形成记忆的能力。

研究人员使用3天大的斑马鱼胚胎模型表明，粘度升高的记忆可以使细胞在体内更快地通过血管移动。他们还使用鸡胚胎和小鼠模型证明，这种记忆可以通过一个称为外渗的过程，加强癌细胞向血管外扩散，并导致更多的远处转移菌落。

总之，该团队揭示了细胞如何感知和响应粘度升高的物理线索，以及控制细胞形状和细胞内组织并参与细胞运动的细胞骨架如何与离子通道和离子转运蛋白相互作用，以调节在粘度升高时的有效迁移。

该团队指出，在实验室动物模型中研究原发性肿瘤，以及从原发性肿瘤扩散出的癌细胞，在疾病发展过程中和侵入组织微环境过程中如何对细胞外液粘度的局部变化做出反应将是很有意义的。开发和优化可以实时测量细胞外液粘度的生物传感器，同时对活体动物的癌细胞进行成像，对于解决这一问题至关重要。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05394-6