把微生物变成工具分几步？

2021年11月，美国科学家团队创造出全球首个活体机器人——Xenobots。说Xenobots是机器人，但它并非“硅基生命”，而是科学家借助人工智能和合成生物学技术，用非洲爪蛙的表皮细胞和心肌细胞“组装”出的人工生命。

研究团队认为，Xenobots未来能为外伤、癌症等疾病提供个性化治疗方案，或者投入海里处理水体中的微塑料。

虽然现在谈落地为时尚早，但Xenobots的出现，给合成生物学带来了更丰富的工程形象和应用场景，对于从事合成生物研究的科学家们来说也是个鼓舞人心的消息。

合成生物是一个极其年轻的研究领域，但研究进展异常迅速。

本文系“1000家硬科技公司”栏目第4篇，关注合成生物学公司蓝晶微生物。

杨景诒 | 作者

李拓 | 编辑

放大灯团队 | 策划

合成生物：年轻的顶流

1910年，法国生物学家斯蒂芬·勒杜克（Stéphane Leduc）在文献里首次提出“合成生物学”的概念^[1]，1912年，德国科学家雅克·勒布（Jacques Loeb）在著作The mechanistic conception of life : biological essays中提到，“生物学是一门自然科学，也是一门工程科学”，而“人工生产生物物质”，也是合成生物学的目标之一^[2]。

但合成生物学家的做法，触及了“生命起源的禁忌”，此后超过50年的时间里，合成生物学踟蹰不前。直到20世纪60年代，阿伯（Arber）、纳桑斯（Nathans）和史密斯（Smith）等人发现限制酶，这项技术才开始重新发展。

限制酶又称限制性核酸内切酶，可以在特定点位“切割”DNA，以重组DNA分子或者分析单个基因。Gene杂志社论称，“对限制酶的研究使人类进入合成生物学的新时代”^[3]。前述三位发现者也因此获得诺贝尔生理学或医学奖。

有了限制酶，科学家就能改造生物的基因。他们通过改造大肠杆菌、酵母菌等微生物的DNA，设计出合成胰岛素原、青蒿素前体等药物。

后又在2012年，艾曼纽·夏蓬迪埃（Emmanuelle Charpentier）和珍妮佛·杜德娜（Jennifer A. Doudna）发现了“基因魔剪”——CRISPR-Cas9^[4]。CRISPR技术突破了限制酶编辑基因的点位限制，让基因改造变得更加自由和简单。

1月16日，果壳硬科技闭门会上，北京航空航天大学医学科学与工程学院教授、博士生导师叶盛在分享中提到，业界已经在利用CRISPR技术改造酵母基因合成生物碱，或是简并乳酸球菌基因组生产重组蛋白等等。

但生物体内生化反应众多，为了保证基因表达的每一步都不出差错，基因回路的设计至关重要。

如果说生命体是一架精密的仪器，那基因的表达过程就像是复杂的电路，某个环节发生细微改变，就会“牵一发而动全身”。因此，科学家需要反复设计、优化基因回路，直至构建出目标工程菌体。

来源：天风证券^[5]

完成设计后，科学家会向这些微生物投喂碳源，经过发酵代谢、分离纯化、改性合成等环节，获得最终的产品。

“今天的合成生物学，就好像第一次世界大战前后的有机化学。”北京大学前沿交叉学科研究院博士、蓝晶微生物联合创始人兼CEO张浩千告诉果壳硬科技。

在他看来，学界已经积累了足够多有关合成生物学的数据和规律，“这些分散规律相互之间开始尝试进行组合和勾连，形成完整的理论体系，并开始为产业所用。”

基因+微生物=一切

早在2013年，美国工程院院士杰·基斯林（Jay D. Keasling）便利用合成生物学技术，用经过基因改造的大肠杆菌和酵母菌生产青蒿素。这一技术克服了青蒿素难以化学合成的困难，把青蒿素的价格降低了90%^[6]。杰·基斯林也因此被誉为国际合成生物学产业化先驱。

人类对生物基因的研究不断深入，合成生物学也开始发挥越来越大的作用，除了制药外，合成生物技术也被用于制造生物能源和新材料，服务农业生产等。

近几年，国内外制药公司、材料公司、农业公司开始涉足合成生物学，甚至出现了一些专门从事合成生物学的初创公司，蓝晶微生物便是其中之一。

2016年，张浩千与清华大学合成生物学博士李腾联合创办了“蓝晶微生物Bluepha”，把生产聚羟基脂肪酸酯（PHA）作为公司首项业务。

PHA是一种“生物塑料”，能够在半年时间内自发降解，不造成白色污染。张浩千认为，国际巨头的ESG压力非常大，而国内也有了这种苗头，若是能将合成生物学技术用于制造环保材料，未来大有市场。

事实证明，在“碳中和”成为全人类目标的今天，合成生物学低排放、高效率生产高分子材料的能力被寄予厚望。

以PHA为例，它的生产原料是糖类和油脂等可再生的生物质，并且碳排放比石化塑料更低。张浩千算过一笔账，“企业每使用1公斤PHA，平均可减排2公斤二氧化碳。”

不过张浩千向果壳硬科技坦陈，目前PHA的生产成本比传统石化塑料高，但是对蓝晶微生物的客户来说，实现“碳中和”的目标有时候比单纯压缩成本更加重要。

此外，蓝晶微生物很早便开始更广泛的技术和业务布局。

一方面，公司正把合成生物学的应用拓展到其他领域，比如用微生物合成再生医学材料、美妆新功能成分、新型食品添加剂等，同时蓝晶微生物还在尝试改造益生菌，给益生菌带来明确的功效。

另一方面，蓝晶微生物也在转变角色，为下游公司提供全流程的合成生物解决方案。“我们公司有200人，其中三分之一都是自动化、软件相关背景。”张浩千向果壳硬科技介绍介绍。“客户或者合作伙伴提出一个新分子的需求，我们凭借Synbio OS合成生物学研发平台，可以快速设计开发出能够生产目标分子的微生物。”为各领域的合作伙伴提供定制的合成生物学解决方案，是蓝晶微生物重要的商业模式之一。

蓝晶微生物的布局，代表了合成生物学领域的两类公司。对蓝晶进行过创业加速，深耕可持续创新领域的Plug and Play（璞跃中国）高级投资分析师吴兰亭告诉果壳硬科技，“一类是产品型公司，它们会开发具有高附加值或者可以大规模应用的产品，比如PHA；另一类则往上游走，成为销售解决方案的平台型公司。”

无论是产品型公司还是平台型公司，在国内外都有类似标的。

海内外投资标的

万亿市场，政策先行

CB Insights数据显示，合成生物行业市场空间巨大。随着新技术的应用和商业化路径进程加快，合成生物学的市场潜力可达万亿美金^[7]。

在张浩千看来，合成生物学的应用范围很广，但关键在于监管。“合成生物技术的政策分散在每个产品对应的监管部门里。”

2019年，农村农业部批准进口工程育种的耐除草剂油菜；食药监局也批准了两个成分——唾液酸和母乳寡糖。

“监管部门批准了，商业公司才能去做。”但张浩千仍然看好合成生物学的前景，“母乳寡糖获批是因为它能够能解决婴儿腹泻问题，而唾液酸能提高人的认知水平和学习能力。”他认为，合成生物学创业要遵循“为国为民”的大逻辑，就不会出错。

自2020年，国家发改委在《关于扩大战略性新兴产业投资培育壮大新增长点增长极的指导意见》中提出，将支持合成生物学技术创新中心建设后，北上深津等地陆续出台相关政策。

2022年1月，蓝晶微生物宣布完成B3轮融资，由元生资本和混改基金共同领投。一年内，蓝晶微生物B系列融资总额已达15亿人民币，融资资金将用于生物可降解材料PHA规模化生产设施的建设运营、合成生物学研发平台的开发部署以及再生医学材料与工程益生菌等新产品管线的研发落地。

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