迎接TCE下一波浪潮

双抗方兴未艾之际，TCE已经卷到了四抗。

日前，复宏汉霖宣布其自主研发的四抗HLX3901的IND申请获NMPA批准，拟用于晚期或转移性实体瘤治疗。HLX3901采用DLL3/DLL3/CD3/CD28组合，通过多靶点协同与共刺激信号策略，在临床前模型中显示出对低表达靶点更优的细胞毒性，治疗窗口较宽。

近年来，针对CD3与DLL3、CD20、CLDN18.2、BCMA等靶点组合的双抗、三抗TCE赛道已高度拥挤。而当靶点差异化竞争空间收窄，平台化的创新能力便成为竞争的核心。这也是HLX3901以四抗形态入局的战略意义。

技术门槛的提升，也直接体现在BD市场的资产筛选标准上：只有拥有创新平台和强大竞争力的资产，才能拿到入场券。

从靶点排列到平台竞争，TCE的商业化价值标准正在被重构，下一波浪潮正在加速涌来。

/ 01 /多抗重构TCE竞争力

HLX3901的靶点设计可拆解为两部分：其中，DLL3/DLL3用于增强对肿瘤细胞的识别特异性，而CD3/CD28则分别提供T细胞激活所需的第一信号和共刺激信号，从而增强免疫杀伤能力。

这一设计思路，也代表了当前TCE研发的核心转变：在核心靶点明确的背景下，行业竞争正从寻找新靶点，转向通过分子结构设计与靶点组合优化提升药物竞争力。

与ADC或CAR-T类似，TCE早期的设计也并非通过叠加靶点，而是通过构型改造，如结构臂的空间构型、优化scFV连接方式等方式提升分子稳定性。

例如，已获批的Blinatumomab采用串联scFv结构，虽分子量小、肿瘤穿透性有优势，但半衰期短，持续输注只适用于血液瘤。而以Tarlatamab为代表的新一代TCE，通过调整scFv之间的连接长度与柔性，并引入Fc片段，不仅提升了分子的稳定性，更重要的是解决了实体瘤治疗中的核心难题：通过优化免疫突触的结合，增强了T细胞在实体瘤复杂肿瘤微环境中的杀伤效率。

即便如此，双特异性TCE在实体瘤治疗中仍然存在一定瓶颈。一方面，依赖CD3单一激活信号，在免疫抑制明显的肿瘤微环境中难以维持持续的T细胞反应，杀伤能力不足；另一方面，非特异性激活引起的细胞因子释放综合征（CRS）以及脱靶毒性等安全性问题，仍未得到解决。

这也是三特异性TCE设计的底层逻辑，通过引入额外的模块解决双抗的安全性和疗效局限，目前主流设计分为两类。

一类是引入共刺激信号，以增强T细胞活性并延长其抗肿瘤反应。例如RG6524就在CD3/DLL3结构基础上加入4-1BB共刺激信号，增强T细胞的持续激活能力并减少其耗竭，因此在T细胞浸润不足的实体瘤环境中，有望产生更持久的抗肿瘤反应。

另一类则是通过增加肿瘤抗原结合位点（TAA）来提升识别效率。例如ZG006采用CD3/DLL3/DLL3结构，通过双肿瘤抗原结合位点形成协同效应，增强对肿瘤细胞的结合能力。与Tarlatamab相比，ZG006在同剂量条件下能够更早与肿瘤细胞结合，并表现出更持久的T细胞激活效果。

尽管目前尚未有三抗TCE成功上市，但以复宏汉霖、百利天恒为代表的药企已率先切入四抗赛道，提前布局下一代产品的竞争优势。

当前进入临床阶段的四抗较少，但是其设计思路已十分清晰：两个靶点针对肿瘤抗原，强化肿瘤识别的特异性与结合力；两个靶点对应T细胞活化，构建完整的T细胞激活信号通路。

HLX3901正是这一思路的代表，其DLL3/DLL3/CD3/CD28结构通过双TAA提升肿瘤识别精度，同时利用CD3与CD28形成完整的T细胞激活信号。在临床前研究中，该分子在低效靶点条件下仍能维持较强的细胞毒性，并表现出比Tarlatamab更持久的抗肿瘤活性，同时保持良好的耐受性。

百利天恒在四抗开发上更迅速，目前已有GNC‑038（CD3/4‑1BB/PD‑L1/CD19）和GNC‑035（CD3/4‑1BB/PD‑L1/ROR1）两个候选药物进入临床阶段。

整体来看，TCE的设计优化已从单纯的药物分子改造，转向对免疫激活机制的系统整体重构。而从双抗、三抗到四抗的迭代，多抗设计也成为了药企打造差异化竞争优势的重要方向。

/ 02 /平台化竞争开始

抗体结构的每一次迭代，背后都是平台的支撑和升级。而这种平台优势，在已进入商业化阶段的双靶TCE赛道已得到反复验证。

若论商业化最成功的双靶TCE平台，Genmab的DuoBody平台无疑是领跑者。全球上市的血液肿瘤TCE药物中，有半数是基于该平台开发，其中Teclistamab（BCMA/CD3双抗）、Epcoritamab（CD20/CD3双抗）是核心代表产品，占据了血液瘤双靶TCE的主要市场份额。

DuoBody平台的成功，源于其独特的Fab臂动态可逆交换技术：两个IgG1抗体分别引入L409R和F405L突变，使抗体在体外还原环境下实现发生Fab臂的动态交换，有效解决了双抗研发中常见的错配问题，大幅提升了目标抗体的纯度。

罗氏的CrossMab平台则通过对单侧抗体的重链和轻链进行区域互换，利用电荷互斥避免重链与轻链错配，基于该平台开发的Mosunetuzumab（CD20/CD3双抗）2024年已成功在国内获批上市，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。

而在双靶的升级上，安进的BiTE平台最具代表性，早期BiTE平台采用scFv结构，通过弯曲的肽段linker将两个scFv连接。其核心优势在于分子结构小、肿瘤组织穿透性强。但也存在明显短板，半衰期极短，早期产品如AMG 420需持续静脉输注，患者依从性较差。

为此，安进对其进行迭代升级，开发出HLE BiTE平台，通过在BiTE分子结构上融合Fc片段，显著延长了药物半衰期，使给药频率从持续输注优化为每周1次。而全球首个针对实体瘤（二线SCLC）的TCE药物Tarlatamab，便是基于这一升级平台开发。上市首年即实现1.15亿美元销售额，充分验证了平台升级的价值，也奠定了安进在小分子双抗TCE领域的竞争地位。

尽管双抗平台已经较为成熟，并成功推动多款TCE药物实现商业化，但从临床表现上看，疗效和安全性仍存在一定优化空间。

为了进一步提升治疗窗口并拓展适应症边界，新一代平台设计开始不断涌现。其中通过前体激活机制提升肿瘤选择性的隐蔽性策略TCE（PRO-TCE），以及通过非对称结构优化免疫突触形成效率的“2+1”、“1+2”结构，成为平台改造的重要方向。

PRO-TCE：精准激活，降低全身毒性

PRO-TCE的核心思路是在CD3结合域和/或TAA结合域上，连接一段可被肿瘤相关蛋白酶特异性切割的“掩蔽肽”。这段掩蔽肽通过空间位阻或弱亲和力结合遮挡关键结合位点，从而降低TCE与CD3或TAA靶点的亲和力，避免全身范围内的T细胞非特异性激活，降低CRS风险。

而这样的设计也并没有削弱杀伤效果。当TCE进入肿瘤微环境后，局部高表达的肿瘤相关蛋白酶会切割掩蔽肽与TCE之间的linker，掩蔽结构被移除，释放出具有完整活性的TCE。此时TCE即可同时结合肿瘤细胞的TAA靶点和T细胞的CD3分子，形成免疫突触并触发T细胞介导的肿瘤杀伤。

目前主流的掩蔽平台大致可以分为三类：

第一类是抗独特性抗体掩蔽平台，利用抗独特性抗体对TCE关键结合域进行阻断，掩蔽稳定性强，能够较为精准地抑制TCE与靶点的结合，具有较好的安全控制能力。

第二类是非结构化大分子多肽掩蔽平台，以Vir Biotechnology的PRO-XTEN™为代表。该平台采用非结构化大分子多肽作为掩蔽模块，不仅能有效遮挡功能结构域，还可以通过多肽工程化修饰延长药物半衰期，在安全性与药代动力学之间取得一定平衡。

2月23日，Vir Biotechnology与Astellas Pharma达成合作开发协议，共同推进PSMA/CD3前体双抗 VIR-5500，交易总额达16.35亿美元，该项目正是基于PRO-XTEN™平台开发。

第三类是特异性阻断小肽掩蔽平台，以Janux Therapeutics的TRACTr为代表。该策略通过筛选高特异性小肽作为掩蔽分子，这类小肽与TCE结合域的亲和力可以被精准调控，在保持稳定掩蔽的同时，也能实现高效的蛋白酶切割激活。

不过，从当前临床表现来看，基于该平台开发的核心管线 JANX007（PSMA靶点）和JANX008（EGFR靶点）整体疗效较为一般。但即便如此，1月22日，BMS仍以5000万美元首付款引进Janux Therapeutics的平台，这也在一定程度上反映出当前TCE赛道的热度，大型药企的态度是“宁可错押，也不愿错失”。

“2+1”“1+2” 非对称结构平台：靶点组合优化，适配实体瘤需求

TCE平台升级的另一条路径，是通过靶点叠加打造非对称结构，这也是当前三抗研发的技术基础，但随着激活臂与肿瘤锚定臂数量的增加，分子的空间布局设计与靶点选择的难度也显著提升。

“1+2”结构平台的核心是增加T细胞激活臂，其中 “1” 代表1个肿瘤抗原结合位点，“2” 代表2个T细胞活化模块，分别结合T细胞表面的CD3分子和共刺激分子。

现有平台包括Zymeworks的TriTCE、赛诺菲的CODV-Ig、HARPOON的TriTAC，EvolveImmune的EVOLVE以及中外制药的Dual-lg。这其中最大区别在于前三个平台的共刺激信号为CD28，EVOLVE为CD2（CD58），而Dual-lg选择4-1BB。不同的共刺激信号选择是基于特定肿瘤细胞表面分子的表达情况和分子结构设计决定。

“2+1”结构平台则聚焦于增加肿瘤锚定臂，其中“2”代表两个专门结合肿瘤细胞表面的TAA靶点，通过双TAA靶点提升对肿瘤细胞的识别特异性和结合能力，尤其适用于实体瘤治疗中靶点异质性高、免疫抑制微环境复杂的场景。

但在靶点选择上，这样的设计更难。因为锚定臂越多，分子越大，空间位阻越严重，且如果两个TAA间距不合适，锚定臂无法同时有效结合，降低整体亲和力和特异性。

当前“2+1”结构设计的代表平台包括泽璟制药的TriGen，其开发的ZG006靶向CD3/DLL3/DLL3相比于Tarlatamab对DLL3的亲和力提高了10倍。

德琪医药的AnTenGager™平台本质上也是“2+1”设计，只是在三抗基础上融入了空间位阻遮蔽技术，一方面通过更强的结合提升杀伤作用，另一方面减少了T细胞的非特异性激活，降低安全性风险。

除上述方向外，纳米设计、pH条件依赖性激活策略等，也成为TCE平台优化的重要探索方向。新一代平台的设计逻辑，已从单一技术改造转向多策略的整合升级，核心目标是打造差异化技术特征。

在当前的行业竞争中，谁能掌握更成熟、更具差异化的TCE平台，谁就能在靶点同质化的竞争中占据主动，掌握赛道话语权。

/ 03 /新一轮扫货期

随着首批TCE药物相继获批上市，其临床价值与商业化潜力已得到充分验证。

目前已上市TCE药物绝大多数集中在血液肿瘤，而在临床需求更大、研发难度更高的实体瘤领域，仅有Tarlatamab一款产品成功突围；至于自免方向则更为前沿，至今尚无TCE药物获批。

但这并未影响市场对其前景的高度看好，反而使其成为全球药企新一轮布局的焦点，催生出大量研发管线。据药渡数据库统计，目前全球CD3相关在研药物共计417种，国内外超300家公司竞逐其中。

与此同时，围绕TCE资产的“扫货式”BD争夺也在加速，2024年自免疾病领域的TCE合作更是掀起高潮，行业整体布局逻辑与当年的ADC赛道高度相似：宁可错买，不愿错过。

如今，全球头部MNC几乎均已通过自研或引进，搭建起成熟的技术平台，完成在TCE领域的布局。TCE已从可选方向变为标配，赛道的平台化竞争格局已然成型。

因此，与早期单纯追逐靶点或临床阶段不同，新一轮“扫货”的筛选标准也更加成熟：瞄准具有自免适应症潜力的差异化管线，或搭载遮蔽肽等精准激活设计的平台型资产，或者是临床数据表现格外优异的核心管线。

围绕这一逻辑，继自免领域BD不断之后，多笔平台型合作相继落地。

艾伯维先后两次押注TCE技术平台，先与EvolveImmune Therapeutics达成合作，引入其新一代TCE设计平台（CD2共刺激机制），开发用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的新型抗体疗法；2025年初，其又以总额超过21亿美元与Xilio Therapeutics达成合作，基于后者专有的肿瘤激活技术开发新型免疫疗法，其中就包括掩蔽型TCE分子。

2026年1月，InduPro Therapeutics宣布与礼来达成合作，双方将利用InduPro专有的proximity-guided platform，开发针对三个靶点的“首创”双/多特异性肿瘤疗法，潜在交易总额达9.5亿美元。

随后，Astellas与Vir Biotechnology达成总额约17亿美元的合作。尽管合作表面上围绕管线VIR-5500展开，但实质上也是更看重其PRO-XTEN®双重屏蔽技术在解决实体瘤TCE毒性问题上的潜力。

值得注意的是，在这一轮全球争夺战中，中国的TCE资产正遭到MNC的“哄抢”。

2024年，全球TCE领域交易总额一举突破40亿美元，创下历史新高。其中，来自中国企业的交易占比高达93.6%。2025年，尽管TCE交易在全球BD总量中的占比略有回落，但大药企的热情不减，尤其艾伯维豪掷超过50亿美元（潜在总额），先后拿下了先声药业、Xilio和IGI Therapeutics的多款TCE资产。

如今，交易热潮还在持续。2月3日，药明生物发布公告，已与Vertex就一款三抗达成交易，该药用于治疗B细胞介导的自免疾病。

3月4日，德琪医药与优时比就CD19/CD3 TCE候选药ATG-201达成授权协议，这款尚处于临床前阶段的自免产品，拿下了最高11亿美元的总付款。

除此之外，还有维立志博、岸迈生物、泽璟制药、复宏汉霖等企业正凭借平台技术优势与差异化药物深度参与其中。

综上，全球TCE赛道仍处在高速增长期，围绕TCE的结构设计持续升级迭代，商业化空间远未触及天花板。