化敌为友，广西大学赵永祥团队将癌细胞标记为猪细胞引发免疫排斥，功德无量啊！

@子夜梦廊：

这支中国科研团队，功德无量啊！

作者：高sir

虽然已经是发表了快一年的文章了，但仍然很有意思。

先从一个悖论说起。

过去几十年全世界做异种器官移植的科学家，都在拼命解决一个问题：

怎么让人体不排斥猪的器官。

至于原因，要看到分子层面：

猪细胞表面有一种糖类分子叫αGal（α-半乳糖），由α1，3-半乳糖转移酶（α1，3-GT）合成。

这种糖在猪、牛、羊身上都有，但人类在进化过程中丢失了合成它的基因。

不仅丢失了，我们体内还天然存在大量的“抗Gal抗体”——一种针对αGal的天然抗体，无需任何免疫接触就存在于人体血液中。

这意味着，当猪的器官移植到人体内，人体的抗Gal抗体会在几分钟到几小时内识别出猪细胞表面的αGal，然后猛烈攻击：补体激活、血小板聚集、血栓形成、血管闭塞。

紧接着就是移植的器官迅速坏死。

这就是超急性排斥反应。由于太快太猛，传统免疫抑制药物根本来不及起效。

为了解决这个问题，科学家们用基因编辑技术敲除猪身上的GGTA1基因，让猪不再合成αGal。

比如：2021年美国纽约大学团队把这种基因敲除猪的肾脏移植给脑死亡患者，肾脏正常工作了54小时，没有发生超急性排斥。

但广西医科大学的赵永祥团队想的是另一件事：

这个超急性排斥反应这么强，能不能反过来用？

众所周知，癌细胞之所以这么难搞，因为它会：免疫逃逸。

癌细胞本质上是人体自己的细胞发生了恶变，然后伪装成正常细胞的样子让免疫系统认不出来。

现有的免疫疗法，比如PD-1抑制剂，本质上是在“撕掉癌细胞的伪装”，让免疫系统重新识别它们。

但癌细胞有很多种伪装手段，你撕掉一层，它可能还有另一层。

赵永祥团队的思路完全不同。

他们不去撕伪装，而是贴标签——让它看起来像猪细胞。怎么做？

他们选择的病毒是新城疫病毒（NDV）——主要感染禽类的病毒。

对于哺乳动物而言，NDV有一个特点：

感染癌细胞后能正常繁殖感染正常细胞则不行。

研究人员把猪的α1，3-GT基因插入新城疫病毒的基因组中，构建出重组病毒NDV-GT。

当NDV-GT注射进人体后，它会找到癌细胞并感染它们。

一旦感染，病毒携带的α1，3-GT基因就会在癌细胞里表达，合成出αGal——猪细胞表面特有的糖分子。

癌细胞的表面就这样被贴上了“猪”的标签。

接下来就和用猪器官移植到人体后一模一样：

人体内的抗Gal抗体识别出这些“外来者”，启动超急性排斥反应。

换句话说，赵永祥团队把异种移植领域的遇到的问题，变成了解决问题的方法。想法有了，接下来要验证它是否真的可行。

研究团队首先在培养皿里测试。

他们把NDV-GT加入多种癌细胞系，包括肝癌细胞HepG2、卵巢癌细胞HO8910、宫颈癌细胞HeLa、肺癌细胞A549和食管癌细胞TE-10。

结果显示：

NDV-GT感染癌细胞后，癌细胞表面确实合成了αGal；而正常细胞几乎不被感染，感染率低于3%。

这个选择性很关键。如果病毒不加区分地感染所有细胞，正常组织也会被贴上“猪标签”遭到攻击，那就杀敌一千自损八百了。

在杀伤效果上，NDV-GT比普通的新城疫病毒（不携带α1，3-GT基因的野生型）强得多。

感染72小时后，NDV-GT对肝癌细胞HepG2的增殖抑制率达到约90%，其他癌细胞系也观察到类似的强效杀伤。

细胞实验成功了，但培养皿里的结果不能直接推到人身上。

下一步是动物实验。这里有个技术难题。

普通实验小鼠体内本来就有αGal，不会产生抗Gal抗体，所以在小鼠身上测试这个疗法没有意义。

研究团队需要找一种和人一样缺乏αGal、体内天然存在抗Gal抗体的动物——食蟹猴

研究团队用CRISPR-Cas9技术在食蟹猴体内诱导出原发性肝癌模型，然后通过静脉注射NDV-GT。

他们在注射后0、24、48、72、96小时对肿瘤组织进行活检，用免疫荧光染色追踪病毒的分布和αGal的表达。

结果很漂亮：

接受三个月治疗后，NDV-GT组的食蟹猴肿瘤明显缩小。而且，停止治疗三个月后，NDV-GT组的肿瘤完全消失，所有猴子存活时间都超过六个月。

作为对比

注射普通新城疫病毒（不携带α1，3-GT基因）的猴子，有两只在停止治疗后因肿瘤复发死亡；而只注射生理盐水的对照组，猴子存活时间最短只有三个月。

背后的机制是这样的。

NDV-GT治疗后，肿瘤内的血管出现萎缩和闭塞，形成了血栓——正是超急性排斥反应的典型特征。

研究人员认为，NDV-GT让癌细胞合成αGal后，αGal与肿瘤血管内的天然抗Gal抗体结合，引发超急性排斥反应，导致血小板活化聚集、血栓形成、血管闭塞，最终使肿瘤缺血坏死。

安全性方面，研究团队分析了接受NDV-GT治疗的食蟹猴各种组织，确认治疗没有影响猴子的体重、体温和心率，对生理指标、凝血因子、肝肾功能和血糖水平的影响微乎其微。

健康器官也没有明显损伤。

动物实验的成功，为进入人体试验铺平了道路。

2020年，研究团队开始了临床试验，招募了23名复发或难治性晚期实体瘤患者。

这些患者的情况都很棘手——他们的癌症类型包括肝癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、食管癌和黑色素瘤，都是经过标准治疗后复发或无效的晚期病例。

换句话说，常规疗法对他们已经没有办法了。其中3名患者因新冠疫情退出，20名完成了治疗和评估。

我们一起来看看。

患者每周接受一次NDV-GT静脉注射，持续8到12周。

研究团队通过PET-CT、CT、MRI等影像学手段评估肿瘤变化，并用免疫学指标监测患者的免疫反应。

结果是这样的：

20名患者中，疾病控制率达到90%（18/20）。其中1例完全缓解（肿瘤完全消失），6例部分缓解（肿瘤明显缩小），11例病情稳定。

免疫学检测结果是：

NDV-GT治疗显著增强了患者的免疫反应，包括T细胞和树突状细胞的激活，以及多种细胞因子的分泌。

这说明NDV-GT不仅通过超急性排斥反应直接杀伤肿瘤，还能调动免疫系统发起更广泛的抗肿瘤攻击。

安全性方面，没有出现严重不良反应。患者体内的中和抗体水平虽然轻微上升，但仍在正常范围内，没有影响治疗效果。

这一点很重要——如果人体产生大量针对病毒的中和抗体，后续的治疗剂量就会被抗体“拦截”，疗效会大打折扣。

以上就是题目提到的文章。^[1]

要说研究意义

首先这种化敌为友的思路简直不要太牛逼。

然后是技术。

溶瘤病毒疗法其实已经用了很多年，但一直面临两个问题：

静脉注射的安全性不够好免疫原性不够强。

NDV-GT通过引入超急性排斥反应机制，同时解决了这两个问题。

最后是广谱性。

临床试验涵盖了八种不同类型的癌症，而且都是复发或难治性的晚期病例，能达到90%的疾病控制率是非常了不起的。

但研究也有局限性。

20名患者样本量太小。所以90%听起来很漂亮，但统计学上的可信度有限，置信区间很宽。

虽然猴子实验中存活时间从四个月延长到六个月以上，但对于人癌症患者来说，是否能得到一样的甚至更好的结构，还需要更大规模、更长随访时间的临床试验来验证。

研究团队目前已经申请了II/III期临床试验。

期待后续。

参考^Zhong L, Gan L, Wang B, et al. Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients[J]. Cell, 2025, 188(4): 1119-1136. e23.